Olaparib + Sapacitabine i BRCA Mutant Breast Cancer

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet brystkræft, der er metastatisk eller ikke-opererbar.
• Dokumenteret kimlinjemutation i BRCA1 eller BRCA2, der forudsiges at være skadelig eller formodet skadelig (kendt eller forudsagt at være skadelig/føre til funktionstab). Testning kan udføres af ethvert CLIA-certificeret laboratorium.
• Patienter med østrogen- og/eller progesteronreceptor-positiv sygdom skal have modtaget og udviklet sig med mindst én endokrin behandling (adjuverende eller metastatisk), eller have en sygdom, som den behandlende læge mener er uegnet til endokrin behandling.
• Patienter med HER2-positiv sygdom skal have modtaget og udviklet sig på to linjer med HER2-rettet behandling i metastaserende omgivelser.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-ydelsesstatus på 0-1 (se venligst Appendiks A).
• Deltagere, der tilmelder sig fase I-delen af ​​undersøgelsen, skal have evaluerbar eller målbar sygdom; deltagere, der tilmelder sig fase II-delen af ​​undersøgelsen, skal have målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier (se venligst afsnit 11).

• Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin ≥ 10 g/dL
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  • Blodpladeantal ≥ 100 × 109/L
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institutionel ULN, ELLER
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × institutionel ULN hvis levermetastaser er til stede
  • Kreatininclearance estimeret (ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen) på ≥ 51 ml/min.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et informeret samtykkedokument.
• Evne til at sluge og beholde oral undersøgelsesmedicin.

• Kvindelige deltagere skal være postmenopausale eller skal have udført en negativ serumgraviditetstest under screeningen. Postmenopausal er defineret som:

  • Amenorrhoeic i 1 år eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger
  • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50 år.
  • Strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
  • Kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation
  • Status efter kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Virkningerne af sapacitabine og olaparib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge to meget effektive præventionsformer i løbet af undersøgelsesdeltagelsen og 6 måneder efter den sidste dosis sapacitabin og/eller olaparib. Mænd skal acceptere at bruge to højeffektive præventionsformer i hele undersøgelsesdeltagelsen og 3 måneder efter den sidste dosis sapacitabine og/eller olaparib. En liste over acceptable metoder er anført i afsnit 5.5.3.4.
• Deltagerne skal være villige og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.
• Deltagere, der tilmelder sig fase II-delen af ​​forsøget, skal være villige til at gennemgå en biopsi ved baseline; hvis deres sygdom ikke er tilgængelig for biopsi, er de stadig berettiget til at deltage.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tidligere behandling med en PARP-hæmmer, inklusive men ikke begrænset til olaparib.
• Enhver tidligere behandling med sapacitabin.
• Patienter, der tidligere har haft systemisk kemoterapi, immunterapi eller forsøgsbehandling inden for 3 uger efter påbegyndelse af undersøgelsen. Endokrin behandling skal være afbrudt mindst 7 dage før cyklus 1 dag 1. Patienter kan få bisphosphonater eller denosumab under undersøgelsen.
• Patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling inden for 1 uge efter undersøgelsens start.
• Deltagere med aktiv pneumonitis.
• Patienter, der har gennemgået en større operation eller har vedvarende vedvarende toksicitet inden for 2 uger før studiestart. Patienter skal være restitueret til baseline eller ≤ grad 1 fra alle virkninger af enhver større operation før studiestart med undtagelse af enhver grad af alopeci og vedvarende grad ≤ 2 perifer neuropati
• Til optagelse i fase II: patienter, der har modtaget mere end 3 tidligere linjer med cytotoksisk kemoterapi for metastatisk sygdom. Tidligere behandlinger med hormonbehandling og ikke-hormonal målrettet terapi er tilladt og tælles ikke som en forudgående linje af cytotoksisk kemoterapi. I denne protokol betragtes kombinationen af ​​en aromatasehæmmer og everolimus ikke som cytotoksisk kemoterapi.

• Patienter med en historie med behandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:

  • Sygdom uden for CNS er til stede
  • Ingen klinisk evidens for progression i CNS siden afslutning af CNS-styret behandling
  • Minimum 2 uger mellem afslutning af strålebehandling og cyklus 1 dag 1
  • Genopretning fra signifikant (≥ grad 3) akut toksicitet uden behov for eskalering af doser af kortikosteroid i løbet af de 7 dage før behandlingsstart.
  • Deltagere, der har behov for samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før studiestart er 2 uger.
• Deltagere, der kræver samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den påkrævede udvaskningsperiode forud for studiestart er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
• Deltagere med en QTcF på >470 msek på screening EKG.
• Deltagere med en personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi olaparib og sapacitabin er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med undersøgelsesmidlerne, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med olaparib eller sapacitabin og i en måned efter at have fået den sidste dosis.
• Deltagere med kendt aktiv hepatitis B, C eller kendt HIV-positiv status.
• Deltagere, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og deltagere med mave-tarmsygdomme, som sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen efter den behandlende investigator (f.eks. malabsorptionssyndrom eller større mave- eller tarmresektioner).
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som sapacitabin eller olaparib.
• Patienter med en historie med myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML) eller med træk, der tyder på MDS/AML.
• Anamnese med en tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation.
• Patienter med en anamnese med en anden primær malignitet med følgende undtagelser: tilstrækkeligt behandlede ikke-melanom hudcancer, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ (DCIS) i brystet, stadium 1 grad 1 endometriekarcinom, og enhver anden solid tumor eller lymfom (uden knoglemarvsinvolvering) diagnosticeret ≥ 5 år før studiestart og behandlet uden tegn på sygdomsgentagelse; andre undtagelser kan eksistere efter aftale med den primære investigator, som mener, at sygdomsgentagelse er usandsynlig.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Deltagere, der er involveret i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både lægemiddelvirksomhedens personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet).