Олапариб + сапацитабин при раке молочной железы с мутацией BRCA

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный метастатический или нерезектабельный рак молочной железы.
• Задокументированная мутация зародышевой линии в BRCA1 или BRCA2, которая считается вредной или предположительно вредной (известно или прогнозируется, что она вредна/приводит к потере функции). Тестирование может быть проведено в любой лаборатории, сертифицированной CLIA.
• Пациенты с заболеванием, положительным по рецепторам эстрогена и/или прогестерона, должны получить и прогрессировать по крайней мере на одной эндокринной терапии (адъювантной или метастатической) или иметь заболевание, которое лечащий врач считает неподходящим для эндокринной терапии.
• Пациенты с HER2-положительным заболеванием должны были получить и прогрессировать на двух линиях HER2-направленной терапии в условиях метастазирования.
• Возраст ≥ 18 лет
• Состояние производительности ECOG 0-1 (см. Приложение A).
• Участники, включенные в фазу I исследования, должны иметь заболевание, поддающееся оценке или измерению; участники, включенные в фазу II исследования, должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1 (см. раздел 11).

• Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥ 10 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН)
  • АСТ (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ВГН учреждения, ИЛИ
  • АСТ (SGOT) / АЛТ (SGPT) ≤ 5 × ВГН учреждения, если присутствуют метастазы в печени
  • Клиренс креатинина оценивается (по уравнению Кокрофта-Голта) ≥ 51 мл/мин.
• Способность понимать и готовность подписать документ об информированном согласии.
• Способность проглатывать и удерживать исследуемый препарат перорально.

• Участники женского пола должны быть в постменопаузе или должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность, выполненный во время скрининга. Постменопауза определяется как:

  • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
  • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет.
  • Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад
  • Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом >1 года после последней менструации
  • Состояние после хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
• Влияние сапацитабина и олапариба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста должны согласиться на использование двух высокоэффективных форм контрацепции в течение всего периода участия в исследовании и в течение 6 месяцев после приема последней дозы сапацитабина и/или олапариба. Мужчины должны дать согласие на использование двух высокоэффективных форм контрацепции в течение всего периода участия в исследовании и в течение 3 месяцев после приема последней дозы сапацитабина и/или олапариба. Список допустимых методов приведен в Разделе 5.5.3.4.
• Участники должны быть готовы и способны соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и осмотры.
• Участники, включенные в фазу II исследования, должны быть готовы пройти биопсию на исходном уровне; если их болезнь недоступна для биопсии, они по-прежнему имеют право на участие.

Критерий исключения:

• Любое предыдущее лечение ингибитором PARP, включая, помимо прочего, олапариб.
• Любое предыдущее лечение сапацитабином.
• Пациенты, которые ранее проходили системную химиотерапию, иммунную терапию или экспериментальную терапию в течение 3 недель до включения в исследование. Эндокринная терапия должна быть прекращена по крайней мере за 7 дней до цикла 1. День 1. Пациенты могут получать бисфосфонаты или деносумаб во время исследования.
• Пациенты, ранее получавшие лучевую терапию в течение 1 недели после включения в исследование.
• Участники с активным пневмонитом.
• Пациенты, перенесшие серьезную хирургическую операцию или имеющие постоянную токсичность в течение 2 недель до включения в исследование. Пациенты должны восстановиться до исходного уровня или степени ≤ 1 после любого серьезного хирургического вмешательства до включения в исследование, за исключением алопеции любой степени и персистирующей периферической невропатии ≤ 2 степени.
• Для включения в фазу II: пациенты, получившие более 3 предшествующих линий цитотоксической химиотерапии по поводу метастатического заболевания. Предшествующее лечение гормональной терапией и негормональной таргетной терапией разрешено и не считается предшествующей линией цитотоксической химиотерапии. Для целей настоящего протокола комбинация ингибитора ароматазы и эверолимуса не считается цитотоксической химиотерапией.

• Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям:

  • Наличие заболевания вне ЦНС
  • Отсутствие клинических признаков прогрессирования со стороны ЦНС после завершения терапии, направленной на ЦНС.
  • Минимум 2 недели между завершением лучевой терапии и циклом 1 День 1
  • Восстановление после значительной (≥ степени 3) острой токсичности без необходимости повышения дозы кортикостероидов в течение 7 дней до начала лечения.
  • Участники, нуждающиеся в одновременном применении известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Требуемый период вымывания перед включением в исследование составляет 2 недели.
• Участники, требующие одновременного приема сильнодействующих препаратов (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Требуемый период вымывания перед включением в исследование составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• Участники с QTcF> 470 мс на скрининговой ЭКГ.
• Участники с личным или семейным анамнезом синдрома удлиненного интервала QT.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку олапариб и сапацитабин являются препаратами с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает олапариб или сапацитабин, и в течение одного месяца после получения последней дозы.
• Участники с известным активным гепатитом B, C или с известным ВИЧ-положительным статусом.
• Участники, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и участники с желудочно-кишечными расстройствами, которые, по мнению лечащего исследователя, могут препятствовать всасыванию исследуемых препаратов (например, синдром мальабсорбции или большие резекции желудка или кишечника).
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу сапацитабину или олапарибу.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом (МДС)/острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) в анамнезе или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
• История предыдущей аллогенной трансплантации костного мозга или двойной трансплантации пуповинной крови.
• Пациенты со вторым первичным злокачественным новообразованием в анамнезе, за следующими исключениями: адекватно пролеченный немеланомный рак кожи, радикально пролеченный рак шейки матки in situ, протоковая карцинома in situ (DCIS) молочной железы, рак эндометрия 1 стадии 1 степени, и любая другая солидная опухоль или лимфома (без поражения костного мозга), диагностированная за ≥ 5 лет до включения в исследование и пролеченная без признаков рецидива заболевания; другие исключения могут существовать после согласования с главным исследователем, который считает, что рецидив заболевания маловероятен.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Участники, участвующие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу фармацевтической компании, так и к персоналу в исследовательском центре).