Olaparib + sapacitabin u BRCA mutantního karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom prsu, který je metastatický nebo neresekovatelný.
• Zdokumentovaná zárodečná mutace v BRCA1 nebo BRCA2, u které se předpokládá, že je zhoubná nebo se předpokládá, že je škodlivá (známá nebo předpokládaná jako škodlivá/vedoucí ke ztrátě funkce). Testování může provést jakákoli laboratoř certifikovaná CLIA.
• Pacientky s onemocněním pozitivním na estrogenové a/nebo progesteronové receptory musí podstoupit alespoň jednu endokrinní terapii (adjuvantní nebo metastazující) a musí na ní progredovat, nebo musí mít onemocnění, které ošetřující lékař považuje za nevhodné pro endokrinní terapii.
• Pacienti s HER2-pozitivním onemocněním museli podstoupit a progredovat na dvou liniích HER2-řízené terapie v metastatickém nastavení.
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG 0-1 (viz Příloha A).
• Účastníci zapsaní do fáze I části studie musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění; účastníci zapsaní do fáze II části studie musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 (viz část 11).

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin ≥ 10 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
  • Počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN)
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institucionální ULN, NEBO
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × ústavní ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
  • Odhadovaná clearance kreatininu (pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice) ≥ 51 ml/min
• Schopnost porozumět a ochota podepsat dokument informovaného souhlasu.
• Schopnost polykat a uchovávat perorální studijní medikaci.

• Účastnice musí být po menopauze nebo musí mít během screeningu negativní těhotenský test v séru. Postmenopauza je definována jako:

  • Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
  • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let.
  • Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
  • Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
  • Stav po chirurgické sterilizaci (bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie)
• Účinky sapacitabinu a olaparibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po poslední dávce sapacitabinu a/nebo olaparibu. Muži musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce po dobu účasti ve studii a 3 měsíce po poslední dávce sapacitabinu a/nebo olaparibu. Seznam přijatelných metod je uveden v části 5.5.3.4.
• Účastníci musí být ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.
• Účastníci, kteří se zapisují do fáze II části studie, musí být ochotni podstoupit biopsii na začátku; pokud jejich nemoc není dostupná pro biopsii, jsou stále způsobilí k účasti.

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně, ale bez omezení, olaparibu.
• Jakákoli předchozí léčba sapacitabinem.
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí systémovou chemoterapii, imunitní terapii nebo hodnocenou terapii do 3 týdnů od vstupu do studie. Endokrinní terapie musí být přerušena alespoň 7 dní před 1. cyklem dne 1. Pacienti mohou během studie dostávat bisfosfonáty nebo denosumab.
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí radioterapii do 1 týdne od vstupu do studie.
• Účastníci s aktivní pneumonitidou.
• Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci nebo mají přetrvávající toxicitu během 2 týdnů před vstupem do studie. Pacienti se musí před vstupem do studie zotavit na výchozí stav nebo ≤ stupeň 1 z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku, s výjimkou jakéhokoli stupně alopecie a přetrvávající periferní neuropatie stupně ≤ 2
• Pro zařazení během fáze II: pacienti, kteří dříve dostávali více než 3 řady cytotoxické chemoterapie pro metastatické onemocnění. Předchozí léčba hormonální terapií a nehormonální cílenou terapií je povolena a nepočítá se jako předchozí linie cytotoxické chemoterapie. Pro účely tohoto protokolu se kombinace inhibitoru aromatázy a everolimu nepovažuje za cytotoxickou chemoterapii.

• Pacienti s anamnézou léčených metastáz do centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:

  • Je přítomno onemocnění mimo CNS
  • Žádný klinický důkaz progrese v CNS od dokončení terapie zaměřené na CNS
  • Minimálně 2 týdny mezi dokončením radioterapie a cyklem 1 den 1
  • Zotavení z významné (≥ stupeň 3) akutní toxicity bez nutnosti zvyšování dávek kortikosteroidů během 7 dnů před zahájením léčby.
  • Účastníci vyžadující současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před vstupem do studie je 2 týdny.
• Účastníci vyžadující současné použití známé silné látky (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před vstupem do studie je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní látky.
• Účastníci s QTcF > 470 ms na screeningu EKG.
• Účastníci s osobní nebo rodinnou anamnézou syndromu dlouhého QT intervalu.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože olaparib a sapacitabin jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými látkami, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena olaparibem nebo sapacitabinem a po dobu jednoho měsíce po podání poslední dávky.
• Účastníci se známou aktivní hepatitidou B, C nebo známým HIV pozitivním stavem.
• Účastníci, kteří nejsou schopni spolknout perorálně podávané léky, a účastníci s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s vstřebáváním studovaných léků podle názoru ošetřujícího výzkumníka (např. malabsorpční syndrom nebo velké resekce žaludku nebo střev).
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako sapacitabin nebo olaparib.
• Pacienti s anamnézou myelodysplastického syndromu (MDS)/akutní myeloidní leukémie (AML) nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
• Anamnéza předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve.
• Pacientky s anamnézou druhé primární malignity, s následujícími výjimkami: adekvátně léčené nemelanomové kožní karcinomy, kurativně léčené in situ karcinomy děložního čípku, duktální karcinom in situ (DCIS) prsu, karcinom endometria 1. stupně 1. stupně, a jakýkoli jiný solidní nádor nebo lymfom (bez postižení kostní dřeně) diagnostikovaný ≥ 5 let před vstupem do studie a léčený bez známek recidivy onemocnění; další výjimky mohou existovat po dohodě s hlavním zkoušejícím, který se domnívá, že recidiva onemocnění je nepravděpodobná.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Účastníci, kteří se podílejí na plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance farmaceutické společnosti a/nebo zaměstnance v místě studie).