Olaparib + Sapacitabina en cáncer de mama mutante BRCA

Criterios de inclusión:

• Cáncer de mama confirmado histológica o citológicamente que es metastásico o irresecable.
• Mutación de la línea germinal documentada en BRCA1 o BRCA2 que se predice que es perjudicial o se sospecha que es perjudicial (se sabe o se prevé que es perjudicial/conduce a la pérdida de la función). Cualquier laboratorio certificado por CLIA puede realizar las pruebas.
• Los pacientes con enfermedad positiva para receptores de estrógeno y/o progesterona deben haber recibido y progresado en al menos una terapia endocrina (adyuvante o metastásica), o tener una enfermedad que el médico tratante considere inapropiada para la terapia endocrina.
• Los pacientes con enfermedad HER2 positiva deben haber recibido y progresado en dos líneas de terapia dirigida a HER2 en el entorno metastásico.
• Edad ≥ 18 años
• Estado de rendimiento ECOG de 0-1 (consulte el Apéndice A).
• Los participantes que se inscriban en la parte de la fase I del estudio deben tener una enfermedad evaluable o medible; los participantes que se inscriban en la parte de la fase II del estudio deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 (consulte la Sección 11).

• Función adecuada de los órganos y la médula ósea, tal como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥ 10 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal institucional (LSN)
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN institucional, O
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × ULN institucional si hay metástasis hepáticas
  • Depuración de creatinina estimada (mediante la ecuación de Cockcroft-Gault) de ≥ 51 ml/min
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado.
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral del estudio.

• Las participantes femeninas deben ser posmenopáusicas o deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada durante la selección. La posmenopausia se define como:

  • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
  • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años.
  • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
  • Menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación
  • Estado post esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
• Se desconocen los efectos de sapacitabina y olaparib en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar dos formas anticonceptivas altamente eficaces durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de la última dosis de sapacitabina y/u olaparib. Los hombres deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la participación en el estudio y 3 meses después de la última dosis de sapacitabina y/u olaparib. En la Sección 5.5.3.4 se incluye una lista de métodos aceptables.
• Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
• Los participantes que se inscriban en la parte de la fase II del ensayo deben estar dispuestos a someterse a una biopsia al inicio del estudio; si su enfermedad no es accesible para la biopsia, aún son elegibles para participar.

Criterio de exclusión:

• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PARP, incluido, entre otros, olaparib.
• Cualquier tratamiento previo con sapacitabina.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia sistémica previa, inmunoterapia o terapia de investigación dentro de las 3 semanas previas al ingreso al estudio. La terapia endocrina debe haberse interrumpido al menos 7 días antes del Día 1 del Ciclo 1. Los pacientes pueden recibir bisfosfonatos o denosumab durante el estudio.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia previa dentro de la semana anterior al ingreso al estudio.
• Participantes con neumonitis activa.
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor o que tengan toxicidades persistentes en curso dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio. Los pacientes deben haberse recuperado al valor inicial o ≤ Grado 1 de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor antes del ingreso al estudio, con la excepción de cualquier grado de alopecia y neuropatía periférica persistente de grado ≤ 2
• Para inscripción durante la fase II: pacientes que han recibido más de 3 líneas previas de quimioterapia citotóxica para enfermedad metastásica. Los tratamientos previos con terapia hormonal y terapia dirigida no hormonal están permitidos y no cuentan como una línea previa de quimioterapia citotóxica. A los efectos de este protocolo, la combinación de un inhibidor de la aromatasa y everolimus no se considera quimioterapia citotóxica.

• Los pacientes con antecedentes de metástasis del sistema nervioso central (SNC) tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:

  • La enfermedad fuera del SNC está presente
  • Sin evidencia clínica de progresión en el SNC desde la finalización de la terapia dirigida al SNC
  • Mínimo de 2 semanas entre la finalización de la radioterapia y el Día 1 del Ciclo 1
  • Recuperación de toxicidad aguda significativa (≥ Grado 3) sin necesidad de dosis crecientes de corticosteroides durante los 7 días previos al inicio del tratamiento.
  • Participantes que requieren el uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes del ingreso al estudio es de 2 semanas.
• Participantes que requieran el uso concomitante de medicamentos fuertes conocidos (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes del ingreso al estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Participantes con un QTcF de >470 ms en el ECG de detección.
• Participantes con antecedentes personales o familiares de síndrome de QT prolongado.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque olaparib y sapacitabina son agentes con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los agentes del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con olaparib o sapacitabina y durante un mes después de recibir la última dosis.
• Participantes con hepatitis B, C activa conocida o estado VIH positivo conocido.
• Participantes incapaces de tragar medicamentos administrados por vía oral y participantes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de los medicamentos del estudio en opinión del investigador tratante (p. síndrome de malabsorción o resecciones mayores de estómago o intestino).
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a sapacitabina u olaparib.
• Pacientes con antecedentes de síndrome mielodisplásico (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA) o con características sugestivas de SMD/LMA.
• Antecedentes de trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical.
• Pacientes con antecedentes de una segunda neoplasia maligna primaria, con las siguientes excepciones: cánceres de piel no melanoma tratados adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS) de mama, carcinoma endometrial de grado 1 en estadio 1, y cualquier otro tumor sólido o linfoma (sin compromiso de la médula ósea) diagnosticado ≥ 5 años antes del ingreso al estudio y tratado sin evidencia de recurrencia de la enfermedad; pueden existir otras excepciones luego de un acuerdo con el investigador principal que cree que la recurrencia de la enfermedad es poco probable.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Participantes que están involucrados en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de la empresa farmacéutica como al personal del sitio del estudio).