Olaparib + Sapacitabine dans le cancer du sein avec mutation BRCA

Critère d'intégration:

• Cancer du sein confirmé histologiquement ou cytologiquement métastatique ou non résécable.
• Mutation germinale documentée dans BRCA1 ou BRCA2 qui est prédite comme délétère ou suspectée délétère (connue ou prédite comme étant préjudiciable/entraînant une perte de fonction). Les tests peuvent être effectués par n'importe quel laboratoire certifié CLIA.
• Les patientes atteintes d'une maladie positive aux récepteurs des œstrogènes et/ou de la progestérone doivent avoir reçu et avoir progressé sous au moins une hormonothérapie (adjuvante ou métastatique), ou avoir une maladie que le médecin traitant estime inappropriée pour une hormonothérapie.
• Les patientes atteintes d'une maladie HER2 positive doivent avoir reçu et progressé sur deux lignes de traitement dirigé contre HER2 dans le contexte métastatique.
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG de 0-1 (veuillez consulter l'annexe A).
• Les participants s'inscrivant à la phase I de l'étude doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable ; les participants qui s'inscrivent à la phase II de l'étude doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 (veuillez consulter la section 11).

• Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse telle que définie ci-dessous :

  • Hémoglobine ≥ 10 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  • Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle, OU
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × LSN institutionnelle si des métastases hépatiques sont présentes
  • Clairance de la créatinine estimée (à l'aide de l'équation Cockcroft-Gault) ≥ 51 mL/min
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé.
• Capacité à avaler et à retenir les médicaments oraux de l'étude.

• Les participantes doivent être ménopausées ou avoir un test de grossesse sérique négatif effectué lors du dépistage. La post-ménopause est définie comme :

  • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
  • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la gamme postménopausique chez les femmes de moins de 50 ans.
  • Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a plus d'un an
  • Ménopause induite par la chimiothérapie avec intervalle > 1 an depuis les dernières règles
  • Statut post stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Les effets de la sapacitabine et de l'olaparib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux formes de contraception hautement efficaces pendant la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la dernière dose de sapacitabine et/ou d'olaparib. Les hommes doivent accepter d'utiliser deux formes de contraception hautement efficaces pendant la durée de la participation à l'étude et 3 mois après la dernière dose de sapacitabine et/ou d'olaparib. Une liste des méthodes acceptables est indiquée à la section 5.5.3.4.
• Les participants doivent être disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.
• Les participants s'inscrivant à la phase II de l'essai doivent être disposés à subir une biopsie au départ ; si leur maladie n'est pas accessible pour la biopsie, ils sont toujours éligibles pour participer.

Critère d'exclusion:

• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris, mais sans s'y limiter, l'olaparib.
• Tout traitement antérieur par la sapacitabine.
• Patients ayant déjà reçu une chimiothérapie systémique, une immunothérapie ou une thérapie expérimentale dans les 3 semaines suivant l'entrée à l'étude. L'hormonothérapie doit avoir été interrompue au moins 7 jours avant le cycle 1. Les patientes peuvent recevoir des bisphosphonates ou du dénosumab pendant l'étude.
• Patients ayant déjà reçu une radiothérapie dans la semaine suivant l'entrée à l'étude.
• Participants atteints de pneumonite active.
• - Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou présentant des toxicités persistantes dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude. Les patients doivent avoir récupéré au niveau de base ou ≤ Grade 1 de tout effet de toute intervention chirurgicale majeure avant l'entrée dans l'étude, à l'exception de tout grade d'alopécie et de neuropathie périphérique persistante de grade ≤ 2
• Pour le recrutement en phase II : patients ayant reçu plus de 3 lignes antérieures de chimiothérapie cytotoxique pour une maladie métastatique. Les traitements antérieurs par hormonothérapie et thérapie ciblée non hormonale sont autorisés et ne sont pas comptés comme une ligne antérieure de chimiothérapie cytotoxique. Aux fins de ce protocole, l'association d'un inhibiteur de l'aromatase et de l'évérolimus n'est pas considérée comme une chimiothérapie cytotoxique.

• Les patients ayant des antécédents de métastases traitées du système nerveux central (SNC) sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :

  • La maladie en dehors du SNC est présente
  • Aucune preuve clinique de progression dans le SNC depuis la fin du traitement dirigé vers le SNC
  • Minimum de 2 semaines entre la fin de la radiothérapie et le Cycle 1 Jour 1
  • Récupération d'une toxicité aiguë significative (≥ Grade 3) sans qu'il soit nécessaire d'augmenter les doses de corticostéroïdes au cours des 7 jours précédant le début du traitement.
  • Les participants nécessitant l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant l'entrée dans l'étude est de 2 semaines.
• Les participants nécessitant l'utilisation concomitante de médicaments puissants connus (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant l'entrée dans l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
• Participants avec un QTcF> 470 msec sur l'ECG de dépistage.
• Participants ayant des antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'olaparib et la sapacitabine sont des agents potentiellement tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par les agents de l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'olaparib ou la sapacitabine et pendant un mois après avoir reçu la dernière dose.
• Participants ayant une hépatite B, C active connue ou un statut séropositif connu.
• Participants incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et participants souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption des médicaments à l'étude de l'avis de l'investigateur traitant (par ex. syndrome de malabsorption ou résections majeures de l'estomac ou de l'intestin).
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la sapacitabine ou à l'olaparib.
• Patients ayant des antécédents de syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
• Antécédents d'une allogreffe de moelle osseuse ou d'une double greffe de sang de cordon ombilical.
• Patientes ayant des antécédents d'une deuxième tumeur maligne primitive, avec les exceptions suivantes : cancers de la peau autres que les mélanomes traités de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS) du sein, carcinome de l'endomètre de stade 1 de grade 1, et toute autre tumeur solide ou lymphome (sans atteinte de la moelle osseuse) diagnostiqué ≥ 5 ans avant l'entrée dans l'étude et traité sans signe de récidive de la maladie ; d'autres exceptions peuvent exister après accord avec le chercheur principal qui estime que la récidive de la maladie est peu probable.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Participants impliqués dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel de l'entreprise pharmaceutique et/ou au personnel du site de l'étude).