BRCA 돌연변이 유방암에서 올라파립 + 사파시타빈

포함 기준:

• 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 전이성 또는 절제 불가능한 유방암.
• BRCA1 또는 BRCA2에서 해로운 것으로 예측되거나 유해한 것으로 의심되는 문서화된 생식계열 돌연변이(유해한/기능 상실로 이어질 것으로 알려지거나 예측됨). 테스트는 CLIA 인증 실험실에서 완료할 수 있습니다.
• 에스트로겐 및/또는 프로게스테론 수용체 양성 질환이 있는 환자는 적어도 하나의 내분비 요법(보조 또는 전이)을 받고 진행했거나 치료 의사가 내분비 요법에 부적절하다고 생각하는 질환이 있어야 합니다.
• HER2 양성 질환이 있는 환자는 전이성 설정에서 HER2 지시 요법의 두 라인을 받고 진행해야 합니다.
• 연령 ≥ 18세
• 0-1의 ECOG 수행 상태(부록 A 참조).
• 연구의 1상 부분에 등록하는 참가자는 평가 가능하거나 측정 가능한 질병이 있어야 합니다. 연구의 2상 부분에 등록하는 참가자는 RECIST 1.1 기준에 따라 측정 가능한 질병이 있어야 합니다(섹션 11 참조).

• 아래에 정의된 적절한 장기 및 골수 기능:

  • 헤모글로빈 ≥ 10g/dL
  • 절대호중구수(ANC) ≥ 1.5 × 109/L
  • 혈소판 수 ≥ 100 × 109/L
  • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × 제도적 정상 상한(ULN)
  • AST(SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 기관 ULN, 또는
  • 간 전이가 있는 경우 AST(SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 5 × 기관 ULN
  • 추정된 크레아티닌 청소율(Cockcroft-Gault 방정식 사용) ≥ 51 mL/min
• 정보에 입각한 동의서에 서명할 의사와 이해 능력.
• 경구 연구 약물을 삼키고 유지하는 능력.

• 여성 참가자는 폐경 후이거나 스크리닝 중에 수행된 음성 혈청 임신 검사를 받아야 합니다. 폐경기는 다음과 같이 정의됩니다.

  • 외인성 호르몬 치료 중단 후 1년 이상 무월경
  • 50세 미만 여성의 폐경기 범위에서 황체 형성 호르몬(LH) 및 난포 자극 호르몬(FSH) 수치.
  • 마지막 월경이 >1년 전인 방사선 유도 난소 절제술
  • 마지막 월경 이후 간격이 1년 이상인 화학 요법으로 인한 폐경
  • 외과적 불임 수술 후 상태(양측 난소 절제술 또는 자궁 절제술)
• 발육 중인 인간 태아에 대한 사파시타빈 및 올라파립의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 가임 여성은 연구 참여 기간과 사파시타빈 및/또는 올라파립의 마지막 투여 후 6개월 동안 두 가지 매우 효과적인 형태의 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 남성은 연구 참여 기간과 사파시타빈 및/또는 올라파립의 마지막 투여 후 3개월 동안 두 가지 매우 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 허용되는 방법 목록은 섹션 5.5.3.4에 나열되어 있습니다.
• 참가자는 치료, 예정된 방문 및 검사를 받는 것을 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있어야 합니다.
• 시험의 2상 부분에 등록하는 참가자는 기준선에서 생검을 받을 의향이 있어야 합니다. 그들의 질병이 생검에 접근할 수 없는 경우에도 여전히 참여할 자격이 있습니다.

제외 기준:

• 올라파립을 포함하되 이에 국한되지 않는 PARP 억제제를 사용한 모든 이전 치료.
• 이전에 사파시타빈을 사용한 치료.
• 이전에 전신 화학요법, 면역 요법 또는 시험적 요법을 연구 시작 3주 이내에 받은 적이 있는 환자. 내분비 요법은 주기 1 1일 최소 7일 전에 중단되어야 합니다. 환자는 연구 중에 비스포스포네이트 또는 데노수맙을 받을 수 있습니다.
• 연구 시작 1주 이내에 이전에 방사선 치료를 받은 환자.
• 활동성 폐렴이 있는 참가자.
• 연구 참여 전 2주 이내에 대수술을 받았거나 지속적인 독성이 지속되는 환자. 환자는 모든 등급의 탈모 및 지속성 등급 ≤ 2 말초 신경병증을 제외하고 연구 시작 전에 주요 수술의 영향으로부터 기준선 또는 ≤ 등급 1로 회복되어야 합니다.
• II상 동안 등록: 전이성 질환에 대해 이전에 3개 이상의 세포독성 화학요법을 받은 환자. 호르몬 요법 및 비호르몬 표적 요법을 사용한 이전 치료는 허용되며 세포독성 화학요법의 이전 라인으로 계산되지 않습니다. 이 프로토콜의 목적상 아로마타제 억제제와 에베로리무스의 조합은 세포독성 화학요법으로 간주되지 않습니다.

• 치료받은 중추신경계(CNS) 전이 병력이 있는 환자는 다음 기준을 모두 충족하는 경우 자격이 있습니다.

  • CNS 외부의 질병이 존재합니다.
  • CNS 관련 치료 완료 이후 CNS 진행의 임상적 증거 없음
  • 방사선 요법 완료와 주기 1 1일차 사이 최소 2주
  • 치료 시작 전 7일 동안 코르티코스테로이드 용량을 증량할 필요가 없는 심각한(≥ 3등급) 급성 독성으로부터의 회복.
  • 알려진 강력한 CYP3A 억제제(예: 이트라코나졸, 텔리트로마이신, 클라리트로마이신, 리토나비르 또는 코비시스타트로 강화된 프로테아제 억제제, 인디나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 보세프레비르, 텔라프레비르) 또는 중등도 CYP3A 억제제(예: 시프로플록사신, 에리스로마이신, 딜티아젬, 플루코나졸, 베라파밀). 연구 시작 전 필수 휴약 기간은 2주입니다.
• 알려진 강함을 ​​수반하는 사용이 필요한 참가자(예: phenobarbital, enzalutamide, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentine, carbamazepine, nevirapine 및 St John's Wort) 또는 중등도 CYP3A 유도제(예: 보센탄, 에파비렌즈, 모다피닐). 연구 시작 전에 필요한 휴약 기간은 엔잘루타마이드 또는 페노바르비탈의 경우 5주이고 다른 제제의 경우 3주입니다.
• 스크리닝 ECG에서 >470msec의 QTcF를 가진 참가자.
• 긴 QT 증후군의 개인 또는 가족력이 있는 참여자.
• 임산부는 올라파립과 사파시타빈이 기형 유발 또는 유산 효과의 가능성이 있는 제제이기 때문에 이 연구에서 제외되었습니다. 산모가 연구 제제를 사용한 치료에 이차적으로 영향을 미치는 수유 영아의 이상 반응에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에, 산모가 올라파립 또는 사파시타빈으로 치료받는 경우 및 마지막 용량을 투여받은 후 1개월 동안 모유 수유를 중단해야 합니다.
• 알려진 활동성 B형, C형 간염 또는 알려진 HIV 양성 상태를 가진 참가자.
• 경구 투여 약물을 삼킬 수 없는 참가자 및 치료 조사자의 의견에 따라 연구 약물의 흡수를 방해할 가능성이 있는 위장 장애가 있는 참가자(예: 흡수 장애 증후군 또는 주요 위 또는 장 절제술).
• 사파시타빈 또는 올라파립과 화학적 또는 생물학적 조성이 유사한 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
• 골수이형성 증후군(MDS)/급성 골수성 백혈병(AML) 병력이 있거나 MDS/AML을 시사하는 특징이 있는 환자.
• 이전 동종 골수 이식 또는 이중 제대혈 이식의 병력.
• 다음을 제외하고 두 번째 원발성 악성 종양의 병력이 있는 환자: 적절하게 치료된 비흑색종 피부암, 근치적으로 치료된 자궁경부 상피내암, 유방의 관상피내암종(DCIS), 1기 1등급 자궁내막 암종, 및 연구 시작 ≥ 5년 전에 진단되고 질병 재발의 증거 없이 치료된 임의의 다른 고형 종양 또는 림프종(골수 침범 없음); 질병 재발 가능성이 낮다고 생각하는 책임 연구원과의 합의에 따라 다른 예외가 존재할 수 있습니다.
• 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병.
• 연구 계획 및/또는 수행에 관여하는 참가자(제약 회사 직원 및/또는 연구 현장 직원 모두에게 적용됨).