Olaparib + Sapacitabine bij BRCA-gemuteerde borstkanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigde borstkanker die metastatisch of inoperabel is.
• Gedocumenteerde kiembaanmutatie in BRCA1 of BRCA2 waarvan wordt voorspeld dat deze schadelijk is of waarvan wordt vermoed dat deze schadelijk is (waarvan bekend is of waarvan wordt voorspeld dat deze schadelijk is/tot functieverlies leidt). Testen kunnen worden uitgevoerd door elk CLIA-gecertificeerd laboratorium.
• Patiënten met oestrogeen- en/of progesteronreceptor-positieve ziekte moeten ten minste één endocriene therapie (adjuvant of gemetastaseerd) hebben gekregen en progressie hebben gemaakt, of een ziekte hebben waarvan de behandelend arts meent dat deze niet geschikt is voor endocriene therapie.
• Patiënten met HER2-positieve ziekte moeten twee lijnen van HER2-gerichte therapie hebben gekregen en progressie hebben gemaakt in de gemetastaseerde setting.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus van 0-1 (zie bijlage A).
• Deelnemers die zich inschrijven voor het fase I-gedeelte van de studie moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben; deelnemers die zich inschrijven voor het fase II-gedeelte van het onderzoek moeten een meetbare ziekte hebben volgens de RECIST 1.1-criteria (zie paragraaf 11).

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥ 10 g/dL
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institutionele ULN, OF
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × institutionele ULN als levermetastasen aanwezig zijn
  • Creatinineklaring geschat (met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking) van ≥ 51 ml/min
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Mogelijkheid om orale studiemedicatie door te slikken en vast te houden.

• Vrouwelijke deelnemers moeten postmenopauzaal zijn of een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan tijdens de screening. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

  • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
  • Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50.
  • Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden
  • Chemotherapie-geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
  • Status na chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
• De effecten van sapacitabine en olaparib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd ermee instemmen om twee zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken voor de duur van deelname aan het onderzoek en 6 maanden na de laatste dosis sapacitabine en/of olaparib. Mannen moeten overeenkomen om twee zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken voor de duur van deelname aan de studie en 3 maanden na de laatste dosis sapacitabine en/of olaparib. Een lijst met aanvaardbare methoden staat vermeld in paragraaf 5.5.3.4.
• Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van behandelingen en geplande bezoeken en onderzoeken.
• Deelnemers die zich inschrijven voor het fase II-gedeelte van de studie moeten bereid zijn om bij baseline een biopsie te ondergaan; als hun ziekte niet toegankelijk is voor biopsie, komen ze nog steeds in aanmerking voor deelname.

Uitsluitingscriteria:

• Elke eerdere behandeling met een PARP-remmer, inclusief maar niet beperkt tot olaparib.
• Elke eerdere behandeling met sapacitabine.
• Patiënten die eerder systemische chemotherapie, immuuntherapie of experimentele therapie hebben gehad binnen 3 weken na deelname aan het onderzoek. De endocriene therapie moet ten minste 7 dagen vóór cyclus 1 dag 1 zijn stopgezet. Patiënten kunnen tijdens het onderzoek bisfosfonaten of denosumab krijgen.
• Patiënten die eerder radiotherapie hebben gekregen binnen 1 week na deelname aan het onderzoek.
• Deelnemers met actieve longontsteking.
• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan of aanhoudende aanhoudende toxiciteiten hebben binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Patiënten moeten hersteld zijn tot baseline of ≤ graad 1 van de effecten van een grote operatie voorafgaand aan deelname aan de studie, met uitzondering van elke graad van alopecia en aanhoudende graad ≤ 2 perifere neuropathie
• Voor inschrijving tijdens fase II: patiënten die meer dan 3 eerdere lijnen cytotoxische chemotherapie hebben gekregen voor gemetastaseerde ziekte. Voorafgaande behandelingen met hormonale therapie en niet-hormonale gerichte therapie zijn toegestaan ​​en worden niet meegeteld als een eerdere lijn van cytotoxische chemotherapie. Voor de toepassing van dit protocol wordt de combinatie van een aromataseremmer en everolimus niet als cytotoxische chemotherapie beschouwd.

• Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen:

  • Ziekte buiten het CZS is aanwezig
  • Geen klinisch bewijs van progressie in het CZS sinds voltooiing van CZS-gerichte therapie
  • Minimaal 2 weken tussen voltooiing van radiotherapie en Cyclus 1 Dag 1
  • Herstel van significante (≥ Graad 3) acute toxiciteit zonder noodzaak voor toenemende doses corticosteroïden gedurende de 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
  • Deelnemers die gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers nodig hebben (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan deelname aan de studie is 2 weken.
• Deelnemers die gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan deelname aan het onderzoek is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
• Deelnemers met een QTcF van >470 msec op screening-ECG.
• Deelnemers met een persoonlijke of familiegeschiedenis van het lange QT-syndroom.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat olaparib en sapacitabine middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met de studiemiddelen, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met olaparib of sapacitabine en gedurende één maand na ontvangst van de laatste dosis.
• Deelnemers met bekende actieve hepatitis B, C of bekende hiv-positieve status.
• Deelnemers die oraal toegediende medicatie niet kunnen slikken en deelnemers met gastro-intestinale stoornissen die naar de mening van de behandelend onderzoeker waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren (bijv. malabsorptiesyndroom of grote maag- of darmresecties).
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als sapacitabine of olaparib.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.
• Geschiedenis van een eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een tweede primaire maligniteit, met de volgende uitzonderingen: adequaat behandelde niet-melanome huidkankers, curatief behandelde in situ kanker van de cervix, ductaal carcinoom in situ (DCIS) van de borst, stadium 1 graad 1 endometriumcarcinoom, en elke andere solide tumor of lymfoom (zonder betrokkenheid van het beenmerg) gediagnosticeerd ≥ 5 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en behandeld zonder bewijs van terugkeer van de ziekte; andere uitzonderingen kunnen bestaan ​​na overeenstemming met de hoofdonderzoeker die van mening is dat terugkeer van de ziekte onwaarschijnlijk is.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Deelnemers die betrokken zijn bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor personeel van het farmaceutische bedrijf als voor personeel op de onderzoekslocatie).