Olaparib + Sapasitabine BRCA Mutant Breast Cancerissa

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu rintasyöpä, joka on metastaattinen tai ei-leikkaus.
• Dokumentoitu ituradan mutaatio BRCA1:ssä tai BRCA2:ssa, jonka ennustetaan olevan haitallinen tai jonka epäillään olevan haitallinen (joka tiedetään tai ennustetaan olevan haitallinen/johtaa toiminnan menettämiseen). Testauksen voi suorittaa mikä tahansa CLIA-sertifioitu laboratorio.
• Potilaiden, joilla on estrogeeni- ja/tai progesteronireseptoripositiivinen sairaus, on täytynyt saada vähintään yksi endokriininen hoito (adjuvantti tai metastaattinen) ja heillä on täytynyt olla sairaus, jonka hoitava lääkäri ei usko endokriiniseen hoitoon.
• Potilaiden, joilla on HER2-positiivinen sairaus, on täytynyt saada kaksi HER2-ohjattua hoitolinjaa ja edennyt niillä metastaattisissa olosuhteissa.
• Ikä ≥ 18 vuotta
• ECOG-suorituskykytila ​​0-1 (katso liite A).
• Tutkimuksen vaiheen I osaan ilmoittautuvilla osallistujilla on oltava arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus; osallistujilla, jotka ilmoittautuvat tutkimuksen vaiheen II osaan, on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaan (katso kohta 11).

• Riittävä elinten ja luuytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Hemoglobiini ≥ 10 g/dl
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
  • Verihiutalemäärä ≥ 100 × 109/l
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN)
  • AST(SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × laitoksen ULN, TAI
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × laitoksen ULN, jos maksametastaaseja on
  • Kreatiniinipuhdistuma arvioitu (käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä) ≥ 51 ml/min
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa tietoinen suostumusasiakirja.
• Kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavaa tutkimuslääkettä.

• Naispuolisten osallistujien on oltava postmenopausaalisia tai heillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnan aikana. Postmenopausaali määritellään seuraavasti:

  • Amenorreaa 1 vuoden tai pidempään ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
  • Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla.
  • Säteilyn aiheuttama munanpoisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
  • Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden tauko viimeisistä kuukautisista
  • Leikkaussteriloinnin jälkeinen tila (kaksipuolinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
• Sapasitabiinin ja olaparibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimukseen osallistumisen ajan ja 6 kuukautta viimeisen sapasitabiini- ja/tai olaparibi-annoksen jälkeen. Miesten on suostuttava käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimukseen osallistumisen ajan ja 3 kuukautta viimeisen sapasitabiini- ja/tai olaparibi-annoksen jälkeen. Luettelo hyväksytyistä menetelmistä on lueteltu kohdassa 5.5.3.4.
• Osallistujien on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten suorittaminen.
• Kokeen vaiheen II osaan ilmoittautuvien osallistujien on oltava valmiita ottamaan biopsian lähtötilanteessa; jos heidän sairautensa ei ole saatavilla biopsiaan, he ovat silti oikeutettuja osallistumaan.

Poissulkemiskriteerit:

• Mikä tahansa aikaisempi hoito PARP-estäjillä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, olaparibi.
• Mikä tahansa aikaisempi sapasitabiinihoito.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa systeemistä kemoterapiaa, immuunihoitoa tai tutkimushoitoa kolmen viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta. Endokriinisen hoidon on oltava lopetettu vähintään 7 päivää ennen syklin 1 päivää 1. Potilaat voivat saada bisfosfonaatteja tai denosumabia tutkimuksen aikana.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa sädehoitoa viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta.
• Osallistujat, joilla on aktiivinen keuhkotulehdus.
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus tai joilla on jatkuvaa toksisuutta 2 viikon aikana ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaiden on oltava toipuneet lähtötasolle tai ≤ asteelle 1 kaikista suuren leikkauksen vaikutuksista ennen tutkimukseen tuloa lukuun ottamatta minkä tahansa asteen hiustenlähtöä ja jatkuvaa asteen ≤ 2 perifeeristä neuropatiaa
• Ilmoittautuminen vaiheen II aikana: potilaat, jotka ovat saaneet enemmän kuin kolme aiempaa sytotoksista solunsalpaajahoitoa metastaattisen taudin vuoksi. Aiemmat hoidot hormonaalisella hoidolla ja ei-hormonaalisella kohdennetulla hoidolla ovat sallittuja, eikä niitä lasketa aikaisemmaksi sytotoksisen kemoterapian sarjaksi. Tässä protokollassa aromataasi-inhibiittorin ja everolimuusin yhdistelmää ei pidetä sytotoksisena kemoterapiana.

• Potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

  • Keskushermoston ulkopuolinen sairaus on läsnä
  • Ei kliinisiä todisteita keskushermoston etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen jälkeen
  • Vähintään 2 viikkoa sädehoidon päättymisen ja syklin 1 päivän 1 välillä
  • Toipuminen merkittävästä (≥ asteen 3) akuutista toksisuudesta ilman tarvetta nostaa kortikosteroidiannoksia 7 päivän aikana ennen hoidon aloittamista.
  • Osallistujat, jotka tarvitsevat tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikaista käyttöä (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimukseen tuloa on 2 viikkoa.
• Osallistujat, jotka edellyttävät tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimukseen tuloa on 5 viikkoa entsalutamidille tai fenobarbitaalille ja 3 viikkoa muille aineille.
• Osallistujat, joiden QTcF on > 470 ms EKG-seulonnassa.
• Osallistujat, joilla on henkilökohtainen tai suvussa ollut pitkä QT-oireyhtymä.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska olaparibi ja sapasitabiini ovat aineita, jotka voivat aiheuttaa teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin hoidosta tutkimusaineilla, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan olaparibilla tai sapasitabiinilla ja kuukauden ajaksi viimeisen annoksen saamisen jälkeen.
• Osallistujat, joiden tiedetään olevan aktiivinen B-, C-hepatiitti tai joiden tiedetään olevan HIV-positiivinen.
• Osallistujat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä ja osallistujat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöt, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeiden imeytymistä hoitavan tutkijan mielestä (esim. imeytymishäiriö tai suuret mahan tai suolen resektiot).
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat sapasitabiinin tai olaparibin kemiallisesta tai biologisesta koostumuksesta vastaavista yhdisteistä.
• Potilaat, joilla on ollut myelodysplastinen oireyhtymä (MDS)/akuutti myelooinen leukemia (AML) tai joilla on MDS:ään/AML:ään viittaavia piirteitä.
• Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto.
• Potilaat, joilla on ollut toinen primaarinen pahanlaatuinen kasvain, seuraavia poikkeuksia lukuun ottamatta: asianmukaisesti hoidetut ei-melanoomaiset ihosyövät, parantavasti hoidettu kohdunkaulan in situ syöpä, rintasyöpä in situ (DCIS), vaiheen 1 asteen 1 kohdun limakalvosyöpä, ja mikä tahansa muu kiinteä kasvain tai lymfooma (ilman luuytimen vaikutusta), joka on diagnosoitu ≥ 5 vuotta ennen tutkimukseen tuloa ja joita on hoidettu ilman merkkejä taudin uusiutumisesta; muita poikkeuksia voi olla, jos sovitaan päätutkijan kanssa, joka uskoo taudin uusiutumisen olevan epätodennäköistä.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Osallistujat, jotka ovat mukana tutkimuksen suunnittelussa ja/tai toteuttamisessa (koskee sekä lääkeyhtiöiden että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa).