NSCLC を抗 PD1 療法に対して再感作するためのデキサメタゾンを使用した感覚の誘導
調査の概要
詳細な説明
肺がんは、アメリカの退役軍人の全がんの 30% を占め、がん関連死の主な原因のままです。 すべての肺がんの半分は転移性非小細胞肺がん (NSCLC) で、2 年生存率は 10% です。 免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) による免疫療法は、免疫系を利用して肺がんと闘うことを目的とした有望な治療戦略として浮上しています。 しかし、これらの免疫チェックポイント阻害剤に対する奏効率が 20 ～ 25% と低いことを考えると、その効果をより多くの患者に拡大したいという強い要望があります。 その利点を拡大したいという要望に加えて、免疫チェックポイント阻害剤からの利点を拡大し、より持続的な反応を生み出し、肺がんからの生存を延長できる新しいアプローチの開発に対する重大な必要性があります。
私たちの研究は、延長されたデキサメタゾン (Dex) 治療が、グルココルチコイド受容体 (GR) 過剰発現肺腺癌 (AC) 細胞集団における p27Kip1 遺伝子の慢性的な活性化を介して、不可逆的な細胞周期遮断と老化表現型を誘発することを示しています。 さらに、デキサメタゾンの中止後、老化関連分泌表現型（SASP）に関連するタンパク質、特にCCL2、CCL4、CXCL1、およびCXCL2は、T細胞、NK細胞、および単球を強く引き付けて拡大し、NK細胞の腫瘍細胞細胞溶解活性を刺激しました。
私たちの包括的な仮説は、ベースラインステロイドを使用していない肺腺癌患者では、デキサメタゾンによる前治療により、中程度/高レベルの GR を発現する腫瘍細胞亜集団に持続的な老化表現型が誘導され、老化細胞によって産生されたケモカインが動員されるというものです。完全なデキサメタゾン離脱後に免疫チェックポイント阻害剤への応答を再起動する宿主免疫細胞。 調査員は、以下の目的を実行することで、この仮説を検証します。
具体的な目的 1: FLT-PET 画像と血液分析を使用して、デキサメタゾンによる肺腺癌患者の 7 ～ 14 日間の前治療とその後のデキサメタゾン中止が、患者の 60% の 1 つの病変で持続的な老化関連の細胞周期停止を誘発するかどうかをテストします。 、（GR発現に基づく）SASPタンパク質の放出とTおよびNK細胞の活性化を伴います。
特定の目的 2: デキサメタゾンによる肺腺癌患者の 7 ～ 14 日間の前治療、その後のデキサメタゾンの中止、およびその後のペムブロリズマブによる再チャレンジが、腫瘍と関連したペムブロリズマブに対する 33% の全奏効率 (ORR) をもたらすかどうかをテストするGR ステータス、SASP、および免疫細胞の活性化。
これらの目的は、肺腺癌が免疫チェックポイント阻害剤で進行した退役軍人を対象とした単群 2 段階試験として設計された第 II 相臨床試験を通じて実施されます。 研究者らの予備データに基づいて、研究者らは、デキサメタゾンが患者の 60% の少なくとも 1 つの病変で腫瘍老化を誘発し、ペムブロリズマブに対する全体的な反応を二次的に 33% 改善すると予想しています。 これらの目的が達成されれば、肺腺癌を免疫チェックポイント阻害剤に対して再感作する可能性のある市販薬を使用して、免疫チェックポイント阻害剤に対する一次耐性または獲得耐性を持つ患者への治験責任医師のアプローチ方法が変わる可能性がある大規模な研究が行われる可能性があります。 提案された研究は、転移性 NSCLC を持つ退役軍人、つまりゲノム的に最も複雑な肺癌で生存率の低いグループに大きな利益をもたらす可能性があります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、アメリカ、48105-2303
- VA Ann Arbor Healthcare System, Ann Arbor, MI
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -書面によるインフォームドコンセント/トライアルへの同意を喜んで提供できること。
- -インフォームドコンセントに署名した日に18歳であること。
- 少なくとも6か月の平均余命があります。
- -ステージIVのNSCLC（ステージIIIのNSCLCのデュルバルマブで進行した患者を含む）の組織学的に確認された診断を受けており、RECIST v1.1に基づく測定可能な病変が少なくとも1つあります。
- -ECOGパフォーマンススケール（付録15.1）で0、1、または2のパフォーマンスステータスを持っています。
- 適切な臓器機能を実証するすべてのスクリーニングラボは、登録後 14 日以内に実施する必要があります。
- -出産の可能性のある女性被験者は、登録後14日以内および治験薬の初回投与前72時間以内に血清妊娠する必要があります。
出産の可能性のある女性被験者は、セクション6.3.3に概説されているように、治験薬の最終投与から180日後までの治験の過程で、非常に効果的な避妊方法を喜んで使用する必要があります。
- 注: 禁欲は、これが通常のライフスタイルであり、対象者が好む避妊法である場合に許容されます。
-出産の可能性のある男性被験者は、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります 研究療法の最初の投与から始まり、研究療法の最後の投与の180日後まで。
- 注: 禁欲は、これが通常のライフスタイルであり、対象者が好む避妊法である場合に許容されます。
- 相関研究に十分な組織サンプル。 アーカイブ標本が入手可能で、十分な量の腫瘍内容物 (少なくとも 30%) がある場合、新しいサンプルは必要ありません。 これは、病理学者によって決定される必要があります。
除外基準:
- -登録から7日以内に緩和放射線を受けました。
-患者が潜在的に治癒的な治療を受けた場合を除いて、以前の悪性腫瘍の既知の病歴があります その治療の開始から5年間、その疾患の再発の証拠はありません。
- 注: 5 年間疾患の証拠がない場合の時間要件は、被験者が研究に登録されている NSCLC 腫瘍には適用されません。 所要時間は、皮膚の基底細胞がん、表在性膀胱がん、皮膚の扁平上皮がん、上皮内子宮頸がん、またはその他の上皮内がんの根治的切除に成功した被験者にも適用されません。
- -アクティブな中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎が知られています。 以前に治療された脳転移のある被験者は、安定している場合に参加できます（登録前の少なくとも4週間のイメージングによる進行の証拠がなく、神経学的症状がベースラインに戻っていない）、新しいまたは拡大している脳転移の証拠がなく、 -登録前に少なくとも7日間ステロイドを使用している。 この例外には、臨床的安定性に関係なく除外される癌性髄膜炎は含まれません。
-過去2年以内に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。
- 注：補充療法（例： サイロキシン、インスリン、または副腎または下垂体の機能不全に対する生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません。
10mgを超えるプレドニゾン（またはその同等物）の毎日のコルチコステロイドを必要とする被験者は、研究から除外されます。
- 注: 気管支拡張剤の断続的な使用、吸入ステロイド、または局所ステロイド注射を必要とする喘息の被験者は、研究から除外されません。
-間質性肺疾患の証拠があるか、管理を支援するために経口または静脈内グルココルチコイドが必要な非感染性肺炎の病歴があります。
- 注: NSCLC のリンパ管拡散は排他的ではありません。
- -全身療法を必要とする活動性感染症があります。
- -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
- -医療記録のレビューと医師の決定に基づく認知機能/障害のある被験者。
- -妊娠中または授乳中、または予定されている治験期間内に子供を妊娠または父親にする予定であり、インフォームドコンセントから開始して、試験治療の最後の投与から180日後まで。
- -免疫不全（ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または後天性免疫不全（エイズ）関連疾患を含む）の診断を受けているか、登録前7日以内に全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている。
- 活動性結核（結核菌）の既知の病歴があります。
- 既知の活動性 B 型肝炎または C 型肝炎。
-登録から30日以内に生ワクチンを接種した。
- 注：注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般的に不活化インフルエンザワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (Flu-Mist など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
- 研究参加時のベースラインコルチコステロイド-被験者は、同意/研究開始時にステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾンなど）を使用していない場合があります。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：デキサメタゾンのリードとその後の免疫療法
1. FLT PET 取り込みの変化を評価する 2. その後の免疫療法の再チャレンジにおける治療前のデキサメタゾン (1 からの用量) の全体的な応答率を評価する
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1. FLT PET 取り込みの変化を評価する 2. その後の免疫療法の再チャレンジにおける治療前のデキサメタゾン (1 からの用量) の全体的な応答率を評価する
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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フルオロ-3' デオキシチミジン陽電子放射断層撮影法 (FLT-PET) シグナルの変化
時間枠：ベースラインおよびポスト DEX (14 日間)
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第 1 段階では、2 人以上の患者が FLT-PET 反応を示すまで（つまり、少なくとも 1 つの標的病変における FLT-PET 取り込みが 30% 減少する）、3 つの Dex エスカレーション コホートがコホート A からコホート C まで順次評価されます。そうでない場合、トライアルは無駄として終了されます。 SUVmax は、ベースラインと、Dex の慣らし期間およびウォッシュアウト期間の後に測定されます。 たとえば、コホート A では、患者はベースラインで FLT-PET を受け、その後デキサメタゾン 4mg を 1 日 2 回 7 日間経口投与され、その後 2 ～ 4 日間かけて漸減し、3 日間洗い流し、その後 Dex 後の FLT-PET を受けます。 。 |
ベースラインおよびポスト DEX (14 日間)
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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回答率
時間枠：3ヶ月
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SA 2 の主な目的は、ペムブロリズマブに対する Dex の効果を全奏効率 (ORR) の観点から評価することです。
前臨床および臨床研究に基づいて、研究者らは、Dex に続いてペムブロリズマブを投与した場合の真の ORR は、ORR が最大 7% (つまり p0 = 0.07)。
ORR は、FLT-PET 反応試験が第 3 段階に入るときに統計的に評価されます。この段階では、選択された最適な Dex 期間を持つ患者の数は 21 人になります。
それ以外の場合、ORR は説明的に要約されます。
帰無仮説 (p0 = 7%) は、21 人の患者で 5 つ以上の応答が観察された場合に棄却され、真の ORR が 33% (つまり、
p1 = 33%)。
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3ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Nithya Ramnath, MD、VA Ann Arbor Healthcare System, Ann Arbor, MI
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
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