Induction de Sensecence à l'aide de dexaméthasone pour resensibiliser le NSCLC à la thérapie anti-PD1
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le cancer du poumon représente 30 % de tous les cancers chez les anciens combattants américains et demeure la principale cause de décès liés au cancer. La moitié de tous les cancers du poumon sont des cancers du poumon non à petites cellules métastatiques (NSCLC), avec un taux de survie à 2 ans de 10 %. L'immunothérapie avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) est apparue comme une stratégie thérapeutique prometteuse qui vise à exploiter le système immunitaire pour lutter contre le cancer du poumon. Cependant, étant donné les taux de réponse modestes de 20 à 25 % à ces inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, il existe un plus grand désir d'étendre leurs avantages à davantage de patients. Parallèlement au désir d'étendre leurs avantages, il existe un besoin critique de développement de nouvelles approches qui peuvent étendre les avantages des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et créer des réponses plus durables, prolongeant la survie au cancer du poumon.
Nos études montrent qu'un traitement prolongé à la dexaméthasone (Dex) induit un blocage irréversible du cycle cellulaire et un phénotype de sénescence par l'activation chronique du gène p27Kip1 dans les populations de cellules d'adénocarcinome pulmonaire (AC) surexprimant le récepteur des glucocorticoïdes (GR). De plus, après le retrait de la dexaméthasone, les protéines associées au phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), en particulier CCL2, CCL4, CXCL1 et CXCL2 ont fortement attiré et développé les cellules T, les cellules NK et les monocytes, stimulé l'activité cytolytique des cellules tumorales des cellules NK.
Notre hypothèse globale est que chez les patients atteints d'adénocarcinome pulmonaire qui ne sont pas sous stéroïdes de base, le prétraitement par la dexaméthasone induira un phénotype de sénescence persistant dans les sous-populations de cellules tumorales exprimant des niveaux modérés/élevés de GR et les chimiokines résultantes produites par les cellules sénescentes se mobiliseront. hôtes des cellules immunitaires pour redémarrer la réponse aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire après le retrait complet de la dexaméthasone. Les enquêteurs testeront cette hypothèse à travers la conduite des objectifs suivants.
Objectif spécifique 1 : Utiliser l'imagerie FLT-PET et l'analyse sanguine pour tester si un prétraitement de 7 à 14 jours de patients atteints d'adénocarcinome pulmonaire avec de la dexaméthasone suivi d'un retrait de dexaméthasone induira un arrêt persistant du cycle cellulaire lié à la sénescence dans 1 lésion chez 60 % des patients , (basé sur l'expression de GR) accompagné de la libération de protéines SASP et de l'activation des cellules T et NK.
Objectif spécifique 2 : Tester si un prétraitement de 7 à 14 jours des patients atteints d'adénocarcinome pulmonaire avec de la dexaméthasone suivi d'un retrait de la dexaméthasone et d'une nouvelle provocation avec le pembrolizumab donnera un taux de réponse global (ORR) de 33 % au pembrolizumab en association avec la tumeur Statut GR, SASP et activation des cellules immunitaires.
Ces objectifs seront menés dans le cadre d'un essai clinique de phase II conçu comme une étude à un seul bras en deux étapes chez des vétérans dont l'adénocarcinome pulmonaire a progressé sous inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. Sur la base des données préliminaires des investigateurs, les investigateurs s'attendent à ce que la Dexaméthasone induise une sénescence tumorale dans au moins une lésion chez 60 % des patients et améliore secondairement la réponse globale au pembrolizumab de 33 %. Le succès de ces objectifs éclairerait une étude plus vaste qui pourrait potentiellement changer la façon dont les chercheurs abordent les patients présentant une résistance primaire ou acquise aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire avec un médicament standard qui pourrait resensibiliser l'adénocarcinome pulmonaire aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. La recherche proposée pourrait bénéficier considérablement aux vétérans atteints de NSCLC métastatique, un groupe avec les cancers du poumon les plus complexes sur le plan génomique et une faible survie.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48105-2303
- VA Ann Arbor Healthcare System, Ann Arbor, MI
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
- Être âgé de 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé.
- Avoir une espérance de vie d'au moins 6 mois.
- Avoir un diagnostic histologiquement confirmé de NSCLC de stade IV (inclut les patients qui ont progressé sous durvalumab pour un NSCLC de stade III) et avoir au moins une lésion mesurable basée sur RECIST v1.1.
- Avoir un statut de performance de 0, 1 ou 2 sur l'échelle de performance ECOG (Annexe 15.1).
- Démontrer une fonction organique adéquate tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours suivant l'inscription.
- Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une grossesse sérique dans les 14 jours suivant l'inscription et 72 heures avant de recevoir la première dose de médicaments à l'étude.
Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception hautement efficace, comme indiqué à la section 6.3.3, pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 180 jours après la dernière dose de médicaments à l'étude.
- Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.
Les sujets masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
- Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.
- Échantillon de tissu adéquat pour les études corrélatives. Un nouvel échantillon n'est pas nécessaire si un échantillon d'archives est disponible et a une quantité adéquate de contenu tumoral (au moins 30 %). Cela doit être déterminé par un pathologiste.
Critère d'exclusion:
- A reçu une radiothérapie palliative dans les 7 jours suivant l'inscription.
A des antécédents connus de malignité, sauf si le patient a suivi un traitement potentiellement curatif sans signe de récidive de la maladie pendant 5 ans depuis le début de ce traitement.
- Remarque : l'exigence de temps pour aucune preuve de maladie pendant 5 ans ne s'applique pas à la tumeur NSCLC pour laquelle un sujet est inscrit à l'étude. L'exigence de temps ne s'applique pas non plus aux sujets qui ont subi une résection définitive réussie d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'autres cancers in situ.
- A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant l'inscription et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), n'ont aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion, et ne sont pas en utilisant des stéroïdes pendant au moins 7 jours avant l'inscription. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).
- Remarque : Thérapie substitutive (par ex. thyroxine, insuline, corticothérapie substitutive physiologique en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
Les sujets nécessitant des corticostéroïdes quotidiens> 10 mg de prednisone (ou son équivalent) seraient exclus de l'étude.
- Remarque : les sujets asthmatiques nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs, de stéroïdes inhalés ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient PAS exclus de l'étude.
Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou des antécédents de pneumonite non infectieuse nécessitant des glucocorticoïdes oraux ou intraveineux pour faciliter la prise en charge.
- Remarque : la propagation lymphangitique du NSCLC n'est pas exclusive.
- A une infection active nécessitant un traitement systémique.
- A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
- Sujets présentant un fonctionnement/déficit cognitif sur la base d'un examen du dossier médical et d'une décision du médecin.
- Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par le consentement éclairé jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement à l'essai.
- A un diagnostic d'immunodéficience (y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une maladie liée à l'immunodéficience acquise (SIDA)) ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant l'inscription.
- A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
- A une hépatite B ou une hépatite C active connue.
A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant son inscription.
- Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
- CORTICOSTÉROÏDE DE BASE À L'ENTRÉE DANS L'ÉTUDE - les sujets ne doivent pas prendre de stéroïdes (dexaméthasone, prednisone, etc.) au moment du consentement/début de l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Plomb dans la dexaméthasone suivie d'une immunothérapie
des doses croissantes de dexaméthasone en prétraitement chez les patients dont l'immunothérapie initiale a échoué pour 1. évaluer les changements dans l'absorption de la TEP FLT 2. évaluer les taux de réponse globale de la dexaméthasone en prétraitement (dose à partir de 1) lors d'une nouvelle provocation par immunothérapie ultérieure
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des doses croissantes de dexaméthasone en prétraitement chez les patients dont l'immunothérapie initiale a échoué pour 1. évaluer les changements dans l'absorption de la TEP FLT 2. évaluer les taux de réponse globale de la dexaméthasone en prétraitement (dose à partir de 1) lors d'une nouvelle provocation par immunothérapie ultérieure
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réduction du signal FLT-PET
Délai: 12 mois
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Dans la première étape, trois cohortes d'escalade Dex seront évaluées séquentiellement de la cohorte A à la cohorte C jusqu'à ce que > 2 patients présentent une réponse FLT-PET (c'est-à-dire une réduction de 30 % de l'absorption de FLT-PET dans au moins une lésion cible) ; sinon, l'essai sera terminé pour futilité.
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12 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse
Délai: 24mois
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L'objectif principal de SA 2 est d'évaluer l'effet de Dex sur le pembrolizumab en termes de taux de réponse global (ORR).
Sur la base d'études précliniques et cliniques, les chercheurs émettent l'hypothèse que le véritable ORR de Dex suivi de pembrolizumab sera d'au moins 33 % (c'est-à-dire p1 = 0,33) par rapport au contrôle historique dont l'ORR est d'au plus 7 % (c'est-à-dire p0 = 0,07).
L'ORR sera évalué statistiquement lorsque l'essai de réponse FLT-PET entrera dans la troisième étape, où le nombre de patients avec la durée Dex optimale sélectionnée sera de 21.
Sinon, l'ORR sera résumé de manière descriptive.
L'hypothèse nulle (p0 = 7 %) sera rejetée si cinq réponses ou plus sont observées chez 21 patients, ce qui donne un taux d'erreur unilatéral de type I de 5 % et une puissance de 87 % lorsque le véritable ORR est de 33 % (c.-à-d.
p1 = 33 %).
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24mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Nithya Ramnath, MD, VA Ann Arbor Healthcare System, Ann Arbor, MI
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- CSDR-002-18F
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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