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Induzione della sensibilità utilizzando il desametasone per risensibilizzare il NSCLC alla terapia anti-PD1

20 maggio 2024 aggiornato da: VA Office of Research and Development
Il cancro al polmone rappresenta il 30% di tutti i tumori tra i veterani di guerra americani e rimane la principale causa di decessi correlati al cancro. La metà di tutti i tumori polmonari sono tumori polmonari metastatici non a piccole cellule (NSCLC), con un tasso di sopravvivenza a 2 anni del 10%. L'immunoterapia con inibitori del checkpoint immunitario (ICI) è emersa come una promettente strategia terapeutica che mira a sfruttare il sistema immunitario per combattere il cancro ai polmoni. Tuttavia, dati i modesti tassi di risposta del 20-25% a questi inibitori del checkpoint immunitario, vi è un maggiore desiderio di estendere i loro benefici a più pazienti. Insieme al desiderio di estendere i loro benefici, vi è una necessità fondamentale per lo sviluppo di nuovi approcci che possano espandere il beneficio degli inibitori del checkpoint immunitario e creare risposte più durature, prolungando la sopravvivenza dal cancro del polmone. Gli studi dei ricercatori mostrano che il trattamento prolungato con desametasone (Dex) induce un blocco irreversibile del ciclo cellulare e un fenotipo di senescenza attraverso l'attivazione cronica del gene p27Kip1 nelle popolazioni di cellule di adenocarcinoma polmonare (AC) che sovraesprimono il recettore dei glucocorticoidi (GR). Inoltre, in seguito alla sospensione del desametasone, le proteine ​​associate al fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP) hanno fortemente attratto ed espanso le cellule T, le cellule NK e i monociti stimolando l'attività citolitica delle cellule tumorali delle cellule NK. Pertanto, il desametasone può indurre un fenotipo di senescenza persistente nelle sottopopolazioni di cellule tumorali che esprimono livelli moderati/alti di GR e le chemochine risultanti prodotte dalle cellule senescenti mobiliteranno le cellule immunitarie dell'ospite per riavviare la risposta agli inibitori del checkpoint immunitario dopo la completa sospensione del desametasone.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Il cancro al polmone rappresenta il 30% di tutti i tumori tra i veterani di guerra americani e rimane la principale causa di decessi correlati al cancro. La metà di tutti i tumori polmonari sono tumori polmonari metastatici non a piccole cellule (NSCLC), con un tasso di sopravvivenza a 2 anni del 10%. L'immunoterapia con inibitori del checkpoint immunitario (ICI) è emersa come una promettente strategia terapeutica che mira a sfruttare il sistema immunitario per combattere il cancro ai polmoni. Tuttavia, dati i modesti tassi di risposta del 20-25% a questi inibitori del checkpoint immunitario, vi è un maggiore desiderio di estendere i loro benefici a più pazienti. Insieme al desiderio di estendere i loro benefici, vi è una necessità fondamentale per lo sviluppo di nuovi approcci che possano espandere il beneficio degli inibitori del checkpoint immunitario e creare risposte più durature, prolungando la sopravvivenza dal cancro del polmone.

I nostri studi dimostrano che il trattamento esteso con desametasone (Dex) induce un blocco irreversibile del ciclo cellulare e un fenotipo di senescenza attraverso l'attivazione cronica del gene p27Kip1 nelle popolazioni di cellule di adenocarcinoma polmonare (AC) che sovraesprimono il recettore dei glucocorticoidi (GR). Inoltre, in seguito alla sospensione del desametasone, le proteine ​​associate al fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), in particolare CCL2, CCL4, CXCL1 e CXCL2, hanno attratto ed espanso fortemente le cellule T, le cellule NK e i monociti, stimolando l'attività citolitica delle cellule tumorali delle cellule NK.

La nostra ipotesi generale è che nei pazienti con adenocarcinoma polmonare che non assumono steroidi al basale, il pretrattamento con desametasone indurrà un fenotipo di senescenza persistente nelle sottopopolazioni di cellule tumorali che esprimono livelli moderati/alti di GR e le risultanti chemochine prodotte dalle cellule senescenti si mobiliteranno cellule immunitarie ospiti per riavviare la risposta agli inibitori del checkpoint immunitario dopo la completa sospensione del desametasone. Gli investigatori verificheranno questa ipotesi attraverso lo svolgimento dei seguenti obiettivi.

Obiettivo specifico 1: utilizzare l'imaging FLT-PET e l'analisi del sangue per verificare se un pretrattamento di 7-14 giorni di pazienti con adenocarcinoma polmonare con desametasone seguito dalla sospensione del desametasone indurrà l'arresto persistente del ciclo cellulare correlato alla senescenza in 1 lesione nel 60% dei pazienti , (basato sull'espressione GR) accompagnato dal rilascio di proteine ​​SASP e dall'attivazione delle cellule T e NK.

Obiettivo specifico 2: verificare se un pretrattamento di 7-14 giorni di pazienti con adenocarcinoma polmonare con desametasone seguito dalla sospensione del desametasone e dalla successiva risomministrazione di pembrolizumab produrrà un tasso di risposta globale (ORR) del 33% a pembrolizumab in associazione con il tumore Stato GR, SASP e attivazione delle cellule immunitarie.

Questi obiettivi saranno condotti attraverso uno studio clinico di fase II concepito come uno studio a braccio singolo in due fasi su veterani il cui adenocarcinoma polmonare è progredito con gli inibitori del checkpoint immunitario. Sulla base dei dati preliminari dei ricercatori, i ricercatori si aspettano che il desametasone induca la senescenza del tumore in almeno una lesione nel 60% dei pazienti e secondariamente migliori la risposta complessiva al pembrolizumab del 33%. Il successo con questi obiettivi informerebbe uno studio più ampio che potrebbe potenzialmente cambiare il modo in cui i ricercatori si avvicinano ai pazienti con resistenza primaria o acquisita agli inibitori del checkpoint immunitario con un farmaco standard che potrebbe ri-sensibilizzare l'adenocarcinoma polmonare agli inibitori del checkpoint immunitario. La ricerca proposta potrebbe portare benefici sostanziali ai veterani con NSCLC metastatico, un gruppo con i tumori polmonari genomicamente più complessi e scarsa sopravvivenza.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

2

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Stati Uniti, 48105-2303
        • VA Ann Arbor Healthcare System, Ann Arbor, MI

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Essere disposti e in grado di fornire un consenso/assenso informato scritto per lo studio.
  • Avere 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
  • Avere un'aspettativa di vita di almeno 6 mesi.
  • Avere una diagnosi istologicamente confermata di NSCLC in stadio IV (include pazienti che sono progrediti con durvalumab per NSCLC in stadio III) e avere almeno una lesione misurabile basata su RECIST v1.1.
  • Avere un performance status di 0, 1 o 2 sulla scala delle prestazioni ECOG (Appendice 15.1).
  • Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'arruolamento.
  • Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza da siero entro 14 giorni dall'arruolamento e 72 ore prima di ricevere la prima dose di farmaci in studio.

  • I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace come indicato nella Sezione 6.3.3 per il corso dello studio fino a 180 giorni dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.

    • Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

  • I soggetti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

    • Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.
  • Campione di tessuto adeguato per studi correlati. Un nuovo campione non è necessario se il campione d'archivio è disponibile e ha una quantità adeguata di contenuto tumorale (almeno il 30%). Questo deve essere determinato da un patologo.

Criteri di esclusione:

  • Radiazioni palliative ricevute entro 7 giorni dall'arruolamento.

  • - Ha una storia nota di precedente tumore maligno, tranne se il paziente è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di recidiva della malattia per 5 anni dall'inizio di tale terapia.

    • Nota: il requisito di tempo per nessuna evidenza di malattia per 5 anni non si applica al tumore NSCLC per il quale un soggetto è arruolato nello studio. Il requisito di tempo non si applica inoltre ai soggetti che hanno subito con successo resezione definitiva di carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma cervicale in situ o altri tumori in situ.
  • Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima dell'arruolamento e che qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non siano utilizzando steroidi per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.

  • Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

    • Nota: terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

  • I soggetti che richiedono corticosteroidi giornalieri> 10 mg di prednisone (o il suo equivalente) sarebbero esclusi dallo studio.

    • Nota: i soggetti con asma che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori, steroidi per via inalatoria o iniezioni locali di steroidi NON sarebbero esclusi dallo studio.

  • Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale o una storia di polmonite non infettiva che ha richiesto glucocorticoidi per via orale o endovenosa per aiutare con la gestione.

    • Nota: la diffusione linfangitica del NSCLC non è esclusiva.
  • Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
  • Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
  • Soggetti con funzionalità/compromissione cognitiva sulla base della revisione della cartella clinica e decisione del medico.
  • È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dal consenso informato fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
  • - Ha una diagnosi di immunodeficienza (incluso virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata all'immunodeficienza acquisita (AIDS)) o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
  • Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
  • Ha conosciuto l'epatite attiva B o l'epatite C.

  • Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'arruolamento.

    • Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
  • CORTICOSTEROIDE AL BASELINE ALL'INGRESSO DELLO STUDIO - i soggetti potrebbero non assumere steroidi (desametasone, prednisone, ecc.) al momento del consenso/inizio dello studio.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Piombo in desametasone seguito da immunoterapia
aumento delle dosi di desametasone pretrattamento in pazienti che hanno fallito l'immunoterapia iniziale a 1. valutare i cambiamenti nell'assorbimento FLT PET 2. valutare i tassi di risposta globale del desametasone pretrattamento (dose da 1) alla successiva ripresa dell'immunoterapia
Droga: Dexamthasone
aumento delle dosi di desametasone pretrattamento in pazienti che hanno fallito l'immunoterapia iniziale a 1. valutare i cambiamenti nell'assorbimento FLT PET 2. valutare i tassi di risposta globale del desametasone pretrattamento (dose da 1) alla successiva ripresa dell'immunoterapia

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Modifica del segnale della tomografia a emissione di positroni con fluoro-3' deossitimidina (FLT-PET).
Lasso di tempo: Baseline e Post DEX (14 giorni)

Nella prima fase, tre coorti di escalation Dex saranno valutate in sequenza dalla coorte A alla coorte C fino a quando > 2 pazienti non mostreranno una risposta FLT-PET (cioè una riduzione del 30% dell'assorbimento di FLT-PET in almeno una lesione target); in caso contrario, il processo verrà interrotto per inutilità.

Il SUVmax sarà misurato al basale e dopo il periodo di run-in e wash-out Dex. Ad esempio, nella coorte A, i pazienti riceveranno una FLT-PET al basale, quindi riceveranno desametasone 4 mg PO BID per 7 giorni, seguito da una riduzione graduale nell'arco di 2-4 giorni e un lavaggio di 3 giorni, quindi la FLT-PET post-Dex. .
Baseline e Post DEX (14 giorni)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tasso di risposta
Lasso di tempo: 3 mesi
L'obiettivo primario dello studio SA 2 è valutare l'effetto di Dex su pembrolizumab in termini di tasso di risposta globale (ORR). Sulla base di studi preclinici e clinici, i ricercatori ipotizzano che il vero ORR di Dex seguito da pembrolizumab sarà almeno del 33% (cioè p1 = 0,33) rispetto al controllo storico il cui ORR è al massimo del 7% (cioè p0 = 0,07). L'ORR sarà valutato statisticamente quando lo studio sulla risposta FLT-PET entrerà nella terza fase, dove il numero di pazienti con la durata Dex ottimale selezionata sarà 21. In caso contrario, l'ORR verrà riepilogato in modo descrittivo. L'ipotesi nulla (p0 = 7%) verrà rifiutata se si osservano cinque o più risposte in 21 pazienti, il che produce un tasso di errore unilaterale di tipo I del 5% e una potenza dell'87% quando l'ORR reale è del 33% (ovvero p1 = 33%).
3 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

VA Office of Research and Development

Collaboratori

Wayne State University
University of Michigan
Barbara Ann Karmanos Cancer Institute

Investigatori

  • Investigatore principale: Nithya Ramnath, MD, VA Ann Arbor Healthcare System, Ann Arbor, MI

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

7 luglio 2021

Completamento primario (Effettivo)

23 febbraio 2022

Completamento dello studio (Effettivo)

23 febbraio 2023

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

26 luglio 2019

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

26 luglio 2019

Primo Inserito (Effettivo)

30 luglio 2019

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

14 giugno 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

20 maggio 2024

Ultimo verificato

1 maggio 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • CSDR-002-18F

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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