Inducción de la sensibilidad con dexametasona para volver a sensibilizar el NSCLC a la terapia anti-PD1
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El cáncer de pulmón representa el 30 % de todos los cánceres entre los veteranos de guerra estadounidenses y sigue siendo la principal causa de muerte relacionada con el cáncer. La mitad de todos los cánceres de pulmón son cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico, con una tasa de supervivencia a 2 años del 10 %. La inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) ha surgido como una estrategia terapéutica prometedora que tiene como objetivo aprovechar el sistema inmunitario para combatir el cáncer de pulmón. Sin embargo, dadas las modestas tasas de respuesta del 20 al 25 % a estos inhibidores de puntos de control inmunitarios, existe un mayor deseo de extender sus beneficios a más pacientes. Junto con el deseo de extender sus beneficios, existe una necesidad crítica para el desarrollo de enfoques novedosos que puedan expandir el beneficio de los inhibidores de puntos de control inmunitarios y crear respuestas más duraderas, prolongando la supervivencia del cáncer de pulmón.
Nuestros estudios muestran que el tratamiento prolongado con dexametasona (Dex) induce un bloqueo irreversible del ciclo celular y un fenotipo de senescencia a través de la activación crónica del gen p27Kip1 en poblaciones de células de adenocarcinoma (AC) de pulmón que sobreexpresan el receptor de glucocorticoides (GR). Además, tras la retirada de la dexametasona, las proteínas asociadas con el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), en particular CCL2, CCL4, CXCL1 y CXCL2, atrajeron y expandieron fuertemente las células T, las células NK y los monocitos, y estimularon la actividad citolítica de las células tumorales de las células NK.
Nuestra hipótesis general es que en pacientes con adenocarcinoma de pulmón que no toman esteroides de referencia, el pretratamiento con dexametasona inducirá un fenotipo de senescencia persistente en las subpoblaciones de células tumorales que expresan niveles moderados/altos de GR y las quimiocinas resultantes producidas por las células senescentes se movilizarán. albergar células inmunitarias para reiniciar la respuesta a los inhibidores del punto de control inmunitario después de la retirada completa de la dexametasona. Los investigadores pondrán a prueba esta hipótesis mediante la realización de los siguientes objetivos.
Objetivo específico 1: usar imágenes FLT-PET y análisis de sangre para probar si un pretratamiento de 7 a 14 días de pacientes con adenocarcinoma de pulmón con dexametasona seguido de la retirada de dexametasona inducirá la detención persistente del ciclo celular relacionada con la senescencia en 1 lesión en el 60 % de los pacientes , (basado en la expresión de GR) acompañado de liberación de proteínas SASP y activación de células T y NK.
Objetivo específico 2: probar si un pretratamiento de 7 a 14 días de pacientes con adenocarcinoma de pulmón con dexametasona seguido de la suspensión de la dexametasona y la posterior reexposición a pembrolizumab producirá una tasa de respuesta general (ORR) del 33 % a pembrolizumab en asociación con el tumor Estado GR, SASP y activación de células inmunitarias.
Estos objetivos se llevarán a cabo a través de un ensayo clínico de fase II diseñado como un estudio de dos etapas de un solo brazo en veteranos cuyo adenocarcinoma de pulmón ha progresado con inhibidores de puntos de control inmunitarios. Según los datos preliminares de los investigadores, esperan que la dexametasona induzca la senescencia del tumor en al menos una lesión en el 60 % de los pacientes y, secundariamente, mejore la respuesta general a pembrolizumab en un 33 %. El éxito con estos objetivos informaría un estudio más grande que podría cambiar la forma en que los investigadores abordan a los pacientes con resistencia primaria o adquirida a los inhibidores del punto de control inmunitario con un medicamento comercial que podría volver a sensibilizar el adenocarcinoma de pulmón a los inhibidores del punto de control inmunitario. La investigación propuesta podría beneficiar sustancialmente a los veteranos con NSCLC metastásico, un grupo con los cánceres de pulmón más complejos desde el punto de vista genómico y con una supervivencia deficiente.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48105-2303
- VA Ann Arbor Healthcare System, Ann Arbor, MI
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
- Tener 18 años cumplidos el día de la firma del consentimiento informado.
- Tener una esperanza de vida de al menos 6 meses.
- Tener un diagnóstico histológicamente confirmado de NSCLC en estadio IV (incluye pacientes que han progresado con durvalumab para NSCLC en estadio III) y tener al menos una lesión medible según RECIST v1.1.
- Tener un estado funcional de 0, 1 o 2 en la Escala de rendimiento ECOG (Apéndice 15.1).
- Demostrar una función adecuada de los órganos. Todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores a la inscripción.
- Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en suero dentro de los 14 días posteriores a la inscripción y 72 horas antes de recibir la primera dosis de los medicamentos del estudio.
Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz como se describe en la Sección 6.3.3 durante el curso del estudio hasta 180 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
- Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.
Los sujetos masculinos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 180 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
- Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.
- Muestra de tejido adecuada para estudios correlativos. No es necesaria una nueva muestra si la muestra de archivo está disponible y tiene una cantidad adecuada de contenido tumoral (al menos el 30 %). Esto debe ser determinado por un patólogo.
Criterio de exclusión:
- Recibió radiación paliativa dentro de los 7 días posteriores a la inscripción.
Tiene antecedentes conocidos de malignidad previa, excepto si el paciente se ha sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de recurrencia de la enfermedad durante 5 años desde el inicio de esa terapia.
- Nota: el requisito de tiempo para que no haya evidencia de enfermedad durante 5 años no se aplica al tumor NSCLC para el cual un sujeto está inscrito en el estudio. El requisito de tiempo tampoco se aplica a sujetos que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de células basales de piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de cuello uterino in situ u otros cánceres in situ.
- Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la inscripción y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no estén usando esteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).
- Nota: Terapia de reemplazo (p. ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
Los sujetos que requieren corticosteroides diarios >10 mg de prednisona (o su equivalente) serían excluidos del estudio.
- Nota: Los sujetos con asma que requieran el uso intermitente de broncodilatadores, esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides NO serán excluidos del estudio.
Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió glucocorticoides orales o intravenosos para ayudar con el manejo.
- Nota: La diseminación linfangítica del NSCLC no es excluyente.
- Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
- Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
- Sujetos con funcionamiento/deterioro cognitivo según la revisión de la historia clínica y la decisión del médico.
- Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con el consentimiento informado hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
- Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia (incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o una enfermedad relacionada con la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
- Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
- Tiene hepatitis B o hepatitis C activa conocida.
Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores a la inscripción.
- Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
- CORTICOSTEROIDES DE BASE AL INGRESO AL ESTUDIO: los sujetos no pueden estar tomando ningún esteroide (dexametasona, prednisona, etc.) en el momento del consentimiento/comienzo del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Plomo en Dexametasona seguido de inmunoterapia
dosis crecientes de dexametasona previa al tratamiento en pacientes que han fracasado con la inmunoterapia inicial para 1. evaluar los cambios en la captación de FLT PET 2. evaluar las tasas de respuesta general de la dexametasona previa al tratamiento (dosis de 1) en la reexposición posterior a la inmunoterapia
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dosis crecientes de dexametasona previa al tratamiento en pacientes que han fracasado con la inmunoterapia inicial para 1. evaluar los cambios en la captación de FLT PET 2. evaluar las tasas de respuesta general de la dexametasona previa al tratamiento (dosis de 1) en la reexposición posterior a la inmunoterapia
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la señal de la tomografía por emisión de positrones con fluoro-3'desoxitimidina (FLT-PET)
Periodo de tiempo: Línea base y Post DEX (14 días)
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En la primera etapa, se evaluarán tres cohortes de escalada de Dex secuencialmente desde la cohorte A a la cohorte C hasta que > 2 pacientes presenten una respuesta FLT-PET (es decir, una reducción del 30 % en la captación de FLT-PET en al menos una lesión diana); en caso contrario, el juicio se dará por terminado por inutilidad. El SUVmax se medirá al inicio y después del período de preinclusión y lavado de Dex. Por ejemplo, en la cohorte A, los pacientes recibirán una FLT-PET al inicio del estudio, luego recibirán 4 mg de dexametasona VO dos veces al día durante 7 días, seguido de una reducción gradual durante 2 a 4 días y un lavado de 3 días y luego la FLT-PET posterior a Dex. . |
Línea base y Post DEX (14 días)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta
Periodo de tiempo: 3 meses
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El objetivo principal en SA 2 es evaluar el efecto de Dex sobre pembrolizumab en términos de tasa de respuesta general (TRO).
Con base en estudios preclínicos y clínicos, los investigadores plantean la hipótesis de que la verdadera ORR de Dex seguida de pembrolizumab será al menos del 33% (es decir, p1 = 0,33) frente al control histórico cuya ORR es como máximo del 7% (es decir, p0 = 0,07).
La ORR se evaluará estadísticamente cuando el ensayo de respuesta FLT-PET entre en la tercera etapa, donde el número de pacientes con la duración óptima de Dex seleccionada será 21.
De lo contrario, la ORR se resumirá de forma descriptiva.
La hipótesis nula (p0 = 7%) se rechazará si se observan cinco o más respuestas en 21 pacientes, lo que produce una tasa de error unilateral tipo I del 5% y una potencia del 87% cuando la TRO verdadera es del 33% (es decir,
p1 = 33%).
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3 meses
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Nithya Ramnath, MD, VA Ann Arbor Healthcare System, Ann Arbor, MI
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- CSDR-002-18F
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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