Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Sensenssin induktio deksametasonin avulla NSCLC:n herkistämiseksi uudelleen anti-PD1-hoidolle

maanantai 20. toukokuuta 2024 päivittänyt: VA Office of Research and Development
Keuhkosyöpä muodostaa 30 % kaikista syövistä amerikkalaisten sotaveteraanien keskuudessa ja on edelleen johtava syöpään liittyvien kuolemien syy. Puolet kaikista keuhkosyövistä on metastaattista ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC), jonka kahden vuoden eloonjäämisaste on 10 %. Immunoterapia immuunivasteen estäjillä (ICI) on noussut lupaavaksi terapeuttiseksi strategiaksi, jonka tavoitteena on valjastaa immuunijärjestelmä taistelemaan keuhkosyöpää vastaan. Kuitenkin, kun otetaan huomioon vaatimattomat 20–25 prosentin vasteet näille immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjille, on suurempi halu laajentaa niiden etuja useammille potilaille. Sen lisäksi, että halutaan laajentaa niiden etuja, on kriittinen tarve kehittää uusia lähestymistapoja, jotka voivat laajentaa immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjien etua ja luoda kestävämpiä vasteita, mikä pidentää keuhkosyövän selviytymistä. Tutkijoiden tutkimukset osoittavat, että pidennetty deksametasoni (Dex) -hoito indusoi peruuttamattoman solusyklin salpauksen ja vanhenemisfenotyypin aktivoimalla kroonista p27Kip1-geeniä glukokortikoidireseptorin (GR) yli-ilmentävissä keuhkojen adenokarsinoomasolupopulaatioissa. Lisäksi deksametasonin lopettamisen jälkeen ikääntymiseen liittyvään eritysfenotyyppiin (SASP) liittyvät proteiinit houkuttelivat voimakkaasti ja laajensivat T-soluja, NK-soluja ja monosyytit stimuloivat NK-solujen kasvainsolujen sytolyyttistä aktiivisuutta. Siksi deksametasoni voi indusoida pysyvän vanhenemisfenotyypin kasvainsolujen alapopulaatioissa, jotka ilmentävät kohtalaista/korkeaa GR-tasoa, ja tuloksena olevat vanhenevien solujen tuottamat kemokiinit mobilisoivat isännän immuunisolut käynnistämään uudelleen vasteen immuunitarkistuspisteen estäjille deksametasonin täydellisen lopettamisen jälkeen.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Lopetettu

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Keuhkosyöpä muodostaa 30 % kaikista syövistä amerikkalaisten sotaveteraanien keskuudessa ja on edelleen johtava syöpään liittyvien kuolemien syy. Puolet kaikista keuhkosyövistä on metastaattista ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC), jonka kahden vuoden eloonjäämisaste on 10 %. Immunoterapia immuunivasteen estäjillä (ICI) on noussut lupaavaksi terapeuttiseksi strategiaksi, jonka tavoitteena on valjastaa immuunijärjestelmä taistelemaan keuhkosyöpää vastaan. Kuitenkin, kun otetaan huomioon vaatimattomat 20–25 prosentin vasteet näille immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjille, on suurempi halu laajentaa niiden etuja useammille potilaille. Sen lisäksi, että halutaan laajentaa niiden etuja, on kriittinen tarve kehittää uusia lähestymistapoja, jotka voivat laajentaa immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjien etua ja luoda kestävämpiä vasteita, mikä pidentää keuhkosyövän selviytymistä.

Tutkimuksemme osoittavat, että pidennetty deksametasoni (Dex) -hoito indusoi peruuttamattoman solusyklin salpauksen ja vanhenemisfenotyypin aktivoimalla kroonista p27Kip1-geeniä glukokortikoidireseptorin (GR) yli-ilmentävissä keuhkojen adenokarsinoomasolupopulaatioissa. Lisäksi deksametasonin lopettamisen jälkeen ikääntymiseen liittyvään eritysfenotyyppiin (SASP) liittyvät proteiinit, erityisesti CCL2, CCL4, CXCL1 ja CXCL2, veivät voimakkaasti puoleensa ja laajensivat T-soluja, NK-soluja ja monosyyttejä, jotka stimuloivat NK-solujen kasvainsolujen sytolyyttistä aktiivisuutta.

Kaiken kattava hypoteesimme on, että keuhkojen adenokarsinoomapotilailla, jotka eivät käytä steroideja lähtötilanteessa, esihoito deksametasonilla indusoi pysyvän vanhenemisfenotyypin kasvainsolujen alapopulaatioissa, jotka ilmentävät kohtalaista/korkeaa GR-tasoa, ja ikääntyvien solujen tuottamat kemokiinit mobilisoivat. isännän immuunisolut käynnistämään uudelleen vasteen immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjille deksametasonin täydellisen lopettamisen jälkeen. Tutkijat testaavat tätä hypoteesia seuraavien tavoitteiden mukaisesti.

Erityinen tavoite 1: Käytä FLT-PET-kuvausta ja verianalyysiä testataksesi, aiheuttaako keuhkojen adenokarsinoomapotilaiden 7–14 päivän esihoito deksametasonilla ja sen jälkeen deksametasonin lopettaminen jatkuvan vanhenemiseen liittyvän solusyklin pysähtymisen yhdessä leesiossa 60 %:lla potilaista , (perustuu GR-ilmentymiseen), johon liittyy SASP-proteiinien vapautuminen ja T- ja NK-solujen aktivaatio.

Erityistavoite 2: Testaa, tuottaako 7–14 päivän keuhkojen adenokarsinoomapotilaiden esihoito deksametasonilla, jota seuraa deksametasonin lopettaminen ja uusi altistus pembrolitsumabilla, antaako pembrolitsumabille 33 %:n kokonaisvasteprosentin (ORR) kasvaimen yhteydessä GR-tila, SASP ja immuunisolujen aktivaatio.

Nämä tavoitteet toteutetaan vaiheen II kliinisen tutkimuksen kautta, joka on suunniteltu yksihaaraisena kaksivaiheisena tutkimuksena veteraaneille, joiden keuhkojen adenokarsinooma on edennyt immuunitarkastuspisteen estäjillä. Tutkijoiden alustavien tietojen perusteella tutkijat odottavat, että deksametasoni indusoi kasvaimen vanhenemista vähintään yhdessä leesiossa 60 %:lla potilaista ja parantaa toissijaisesti pembrolitsumabin kokonaisvastetta 33 %:lla. Menestys näissä tavoitteissa antaisi tietoa laajemmasta tutkimuksesta, joka voisi mahdollisesti muuttaa tapaa, jolla tutkijat lähestyvät potilaita, joilla on primaarinen tai hankittu vastustuskyky immuunitarkistuspisteen estäjille, ja he käyttävät hyllyltä saatavaa lääkettä, joka voisi herkistää keuhkojen adenokarsinooman uudelleen immuunitarkistuspisteen estäjille. Ehdotettu tutkimus voisi hyödyttää merkittävästi veteraaneja, joilla on metastaattinen NSCLC, ryhmä, jolla on genomillisesti monimutkaisimmat keuhkosyövät ja huono eloonjääminen.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

2

Vaihe

  • Vaihe 2
  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Yhdysvallat
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Yhdysvallat, 48105-2303
        • VA Ann Arbor Healthcare System, Ann Arbor, MI

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  • Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus/suostumus oikeudenkäyntiä varten.
  • Ole 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
  • Elinajanodote on vähintään 6 kuukautta.
  • Sinulla on histologisesti vahvistettu vaiheen IV NSCLC-diagnoosi (mukaan lukien potilaat, joiden durvalumabi on edennyt vaiheen III NSCLC:hen) ja heillä on vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST v1.1:n perusteella.
  • Suorituskyvyn tila on 0, 1 tai 2 ECOG-suorituskykyasteikolla (Liite 15.1).
  • Osoita riittävä elinten toiminta, kaikki seulontalaboratoriot tulee suorittaa 14 päivän kuluessa ilmoittautumisesta.
  • Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulisi olla seerumiraskaus 14 vuorokauden sisällä ilmoittautumisesta ja 72 tuntia ennen ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen saamista.

  • Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, joka on kuvattu kohdassa 6.3.3 tutkimuksen ajan 180 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

    • Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.

  • Hedelmällisessä iässä olevien miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 180 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.

    • Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.
  • Riittävä kudosnäyte korrelatiivisiin tutkimuksiin. Uutta näytettä ei tarvita, jos arkistonäyte on saatavilla ja siinä on riittävä määrä kasvainta (vähintään 30 %). Patologin on määritettävä tämä.

Poissulkemiskriteerit:

  • Sai palliatiivisen säteilyn 7 päivän sisällä ilmoittautumisesta.

  • Hänellä on tiedossa aiempi pahanlaatuinen kasvain, paitsi jos potilas on käynyt mahdollisesti parantavaa hoitoa ilman merkkejä taudin uusiutumisesta 5 vuoteen hoidon aloittamisesta.

    • Huomautus: Aikavaatimus taudin puuttumiselle viiteen vuoteen ei koske NSCLC-kasvainta, jonka vuoksi henkilö on mukana tutkimuksessa. Aikavaatimus ei myöskään koske koehenkilöitä, joille on tehty onnistunut lopullinen ihon tyvisolukarsinooman, pinnallisen virtsarakon syövän, ihon okasolusyövän, in situ kohdunkaulan syövän tai muiden in situ syöpien lopullisen resektio.
  • Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään neljä viikkoa ennen ilmoittautumista ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajenevista aivometastaasseista eivätkä he ole steroideja vähintään 7 päivää ennen ilmoittautumista. Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.

  • Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä).

    • Huomautus: Korvaushoito (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona.

  • Koehenkilöt, jotka tarvitsevat päivittäisiä kortikosteroideja > 10 mg prednisonia (tai sitä vastaavaa), suljettaisiin pois tutkimuksesta.

    • Huomautus: Astmaa sairastavia henkilöitä, jotka vaativat keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden, inhaloitavien steroidien tai paikallisten steroidi-injektioiden ajoittain käyttöä, EI suljeta pois tutkimuksesta.

  • Hänellä on näyttöä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta, joka vaati suun kautta tai suonensisäisesti annettavaa glukokortikoideja hoidon helpottamiseksi.

    • Huomautus: NSCLC:n lymfangiittinen leviäminen ei ole poissulkevaa.
  • Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
  • Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
  • Potilaat, joilla on kognitiivinen toiminta/vamma sairauskertomustarkistuksen ja lääkärin päätöksen perusteella.
  • Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskaaksi tulemista tai lapsen saamista tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen tietoisesta suostumuksesta 180 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
  • Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos (mukaan lukien ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hankittu immuunipuutos (AIDS) liittyvä sairaus) tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
  • Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).
  • Hänellä on tiedossa aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C.

  • Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän kuluessa ilmoittautumisesta.

    • Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
  • PERUSKORTIKOSTEROIDIT TUTKIMUKSEN ALOITTAESSA – koehenkilöt eivät saa käyttää mitään steroideja (deksametasoni, prednisoni jne.) suostumuksen/tutkimuksen alkaessa.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei käytössä
  • Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Lyijyä deksametasonissa, jota seuraa immunoterapia
deksametasonin annosten nostaminen potilailla, joille alkuperäinen immunoterapia ei ole onnistunut 1. arvioimaan muutoksia FLT PET:n ottossa 2. arvioimaan hoitoa edeltävän deksametasonin kokonaisvasteprosenttia (annos 1:stä) myöhemmän immunoterapian uusintahaasteen yhteydessä
Lääke: Deksamtasoni
deksametasonin annosten nostaminen potilailla, joille alkuperäinen immunoterapia ei ole onnistunut 1. arvioimaan muutoksia FLT PET:n ottossa 2. arvioimaan hoitoa edeltävän deksametasonin kokonaisvasteprosenttia (annos 1:stä) myöhemmän immunoterapian uusintahaasteen yhteydessä

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Muutos fluori-3'-deoksitymidiinipositroniemissiotomografia (FLT-PET) -signaalissa
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja DEX-jälkeinen tilanne (14 päivää)

Ensimmäisessä vaiheessa kolmea Dex-eskalaatiokohorttia arvioidaan peräkkäin kohortista A kohorttiin C, kunnes > 2 potilaalla ilmenee FLT-PET-vaste (eli 30 %:n vähennys FLT-PET:n ottamisessa vähintään yhdessä kohdeleesiossa); muuten oikeudenkäynti keskeytetään turhaan.

SUVmax mitataan lähtötilanteessa ja Dexin sisäänajo- ja pesujakson jälkeen. Esimerkiksi kohortissa A potilaat saavat FLT-PET:n lähtötilanteessa, sitten saavat deksametasonia 4 mg PO BID annettuna 7 päivän ajan, jota seuraa kapeneminen 2–4 päivän ajan ja 3 päivän huuhtelu ja sitten Dexin jälkeinen FLT-PET. .
Lähtötilanne ja DEX-jälkeinen tilanne (14 päivää)

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Vastausaste
Aikaikkuna: 3 kuukautta
SA 2:n ensisijainen tavoite on arvioida Dexin vaikutusta pembrolitsumabiin kokonaisvasteen (ORR) perusteella. Prekliinisten ja kliinisten tutkimusten perusteella tutkijat olettavat, että Dexin ja sen jälkeen pembrolitsumabin todellinen ORR on vähintään 33 % (eli p1 = 0,33) verrattuna historialliseen kontrolliin, jonka ORR on enintään 7 % (eli p0). = 0,07). ORR arvioidaan tilastollisesti, kun FLT-PET-vastekoe siirtyy kolmanteen vaiheeseen, jossa potilaiden määrä, joilla on valittu optimaalinen Dex-kesto, on 21. Muussa tapauksessa ORR esitetään kuvailevasti. Nollahypoteesi (p0 = 7 %) hylätään, jos 21 potilaalla havaitaan viisi tai enemmän vastetta, mikä antaa yksipuoleiseksi tyypin I virhesuhteeksi 5 % ja tehoksi 87 %, kun todellinen ORR on 33 % (ts. p1 = 33 %).
3 kuukautta

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

VA Office of Research and Development

Yhteistyökumppanit

Wayne State University
University of Michigan
Barbara Ann Karmanos Cancer Institute

Tutkijat

  • Päätutkija: Nithya Ramnath, MD, VA Ann Arbor Healthcare System, Ann Arbor, MI

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Keskiviikko 7. heinäkuuta 2021

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Keskiviikko 23. helmikuuta 2022

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Torstai 23. helmikuuta 2023

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Perjantai 26. heinäkuuta 2019

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Perjantai 26. heinäkuuta 2019

Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)

Tiistai 30. heinäkuuta 2019

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Perjantai 14. kesäkuuta 2024

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Maanantai 20. toukokuuta 2024

Viimeksi vahvistettu

Keskiviikko 1. toukokuuta 2024

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • CSDR-002-18F

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

EI

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Joo

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Iran

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

Tilaa