Dexamethasone을 사용하여 NSCLC를 항 PD1 요법에 다시 민감하게 만드는 감각 유도
연구 개요
상세 설명
폐암은 미국 참전용사 중 모든 암의 30%를 차지하며 암 관련 사망의 주요 원인으로 남아 있습니다. 모든 폐암의 절반은 전이성 비소세포폐암(NSCLC)으로 2년 생존율은 10%입니다. 면역 체크포인트 억제제(ICI)를 사용한 면역 요법은 폐암과 싸우기 위해 면역 체계를 활용하는 것을 목표로 하는 유망한 치료 전략으로 부상했습니다. 그러나 이러한 면역관문억제제에 대한 20-25%의 적당한 반응률을 감안할 때 더 많은 환자에게 혜택을 확대하려는 욕구가 더 큽니다. 이점을 확장하려는 욕구와 함께 면역 체크포인트 억제제의 이점을 확장하고 더 오래 지속되는 반응을 생성하여 폐암으로부터 생존을 연장할 수 있는 새로운 접근 방식의 개발이 절실히 필요합니다.
우리의 연구는 확장된 덱사메타손(Dex) 치료가 글루코코르티코이드 수용체(GR) 과발현 폐선암(AC) 세포 집단에서 p27Kip1 유전자의 만성 활성화를 통해 돌이킬 수 없는 세포 주기 차단 및 노화 표현형을 유도한다는 것을 보여줍니다. 또한, 덱사메타손을 중단한 후 노화 관련 분비 표현형(SASP)과 관련된 단백질, 특히 CCL2, CCL4, CXCL1 및 CXCL2가 T 세포, NK 세포 및 단핵구를 강력하게 유인하고 확장하여 NK 세포의 종양 세포 세포 용해 활성을 자극했습니다.
우리의 가장 중요한 가설은 기준선 스테로이드를 사용하지 않는 폐 선암종 환자에서 Dexamethasone을 사용한 전처리는 중간/높은 수준의 GR을 발현하는 종양 세포 하위 집단에서 지속적인 노화 표현형을 유도하고 노화 세포에 의해 생성된 결과적인 케모카인이 동원될 것이라는 것입니다. 완전한 Dexamethasone 철수 후 면역 체크 포인트 억제제에 대한 반응을 재부팅하는 숙주 면역 세포. 조사관은 다음 목표를 수행하여 이 가설을 테스트합니다.
구체적인 목표 1: FLT-PET 영상 및 혈액 분석을 사용하여 폐 선암종 환자를 덱사메타손으로 7-14일 전처리한 후 덱사메타손 중단이 환자의 60%의 1 병변에서 지속적인 노화 관련 세포 주기 정지를 유도하는지 여부를 테스트합니다. , (GR 발현에 기초함) SASP 단백질의 방출 및 T 및 NK 세포의 활성화를 수반함.
구체적인 목표 2: 폐 선암종 환자를 덱사메타손으로 7-14일 전처리한 후 덱사메타손 중단 후 펨브롤리주맙으로 재투여하는 것이 종양과 관련하여 펨브롤리주맙에 대해 33%의 전체 반응률(ORR)을 산출하는지 여부를 테스트합니다. GR 상태, SASP 및 면역 세포 활성화.
이러한 목표는 폐 선암이 면역 체크포인트 억제제로 진행된 재향군인을 대상으로 단일 암 2단계 연구로 설계된 2상 임상 시험을 통해 수행될 것입니다. 조사관의 예비 데이터를 기반으로 조사관은 Dexamethasone이 환자의 60%에서 적어도 하나의 병변에서 종양 노화를 유도하고 이차적으로 pembrolizumab에 대한 전체 반응을 33% 향상시킬 것으로 예상합니다. 이러한 목표의 성공은 연구자가 면역 체크포인트 억제제에 대해 폐 선암을 재감작시킬 수 있는 기성품 약물로 면역 체크포인트 억제제에 대한 1차 또는 후천적 내성이 있는 환자에게 접근하는 방식을 잠재적으로 변경할 수 있는 더 큰 연구를 알려줄 것입니다. 제안된 연구는 유전학적으로 가장 복잡하고 생존율이 낮은 그룹인 전이성 NSCLC가 있는 재향군인에게 실질적으로 도움이 될 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, 미국, 48105-2303
- VA Ann Arbor Healthcare System, Ann Arbor, MI
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 시험에 대한 서면 동의/동의를 기꺼이 제공할 수 있어야 합니다.
- 정보에 입각한 동의서에 서명한 날에 18세 이상이어야 합니다.
- 최소 6개월의 기대 수명이 있습니다.
- 4기 NSCLC(3기 NSCLC에 대한 durvalumab으로 진행된 환자 포함)의 조직학적으로 확인된 진단이 있고 RECIST v1.1에 기반한 측정 가능한 병변이 하나 이상 있습니다.
- ECOG 수행 척도(부록 15.1)에서 수행 상태가 0, 1 또는 2여야 합니다.
- 적절한 장기 기능 입증 모든 검사 실험실은 등록 후 14일 이내에 수행되어야 합니다.
- 가임 여성 피험자는 등록 14일 이내 및 연구 약물의 첫 용량을 받기 전 72시간 이내에 혈청 임신을 해야 합니다.
가임 여성 피험자는 연구 과정에서 연구 약물의 마지막 투여 후 180일까지 섹션 6.3.3에 요약된 매우 효과적인 피임 방법을 기꺼이 사용해야 합니다.
- 참고: 금욕이 일반적인 생활 방식이고 피험자가 선호하는 피임법인 경우 금욕이 허용됩니다.
가임기 남성 피험자는 연구 요법의 첫 번째 용량부터 연구 요법의 마지막 용량 후 180일까지 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
- 참고: 금욕이 일반적인 생활 방식이고 피험자가 선호하는 피임법인 경우 금욕이 허용됩니다.
- 상관 연구를 위한 적절한 조직 샘플. 보관 표본이 있고 적절한 양의 종양 함량(최소 30%)이 있는 경우 새 표본이 필요하지 않습니다. 이것은 병리학자가 결정해야 합니다.
제외 기준:
- 등록 7일 이내에 완화 방사선을 받았습니다.
환자가 해당 요법을 시작한 후 5년 동안 해당 질병 재발의 증거 없이 잠재적인 치유 요법을 받은 경우를 제외하고 이전 악성 종양의 알려진 병력이 있습니다.
- 참고: 5년 동안 질병의 증거가 없어야 하는 시간 요건은 피험자가 연구에 등록한 NSCLC 종양에는 적용되지 않습니다. 시간 요건은 또한 피부의 기저 세포 암종, 표재성 방광암, 피부의 편평 세포 암종, 상피 자궁경부암 또는 기타 상피내 암의 성공적인 최종 절제술을 받은 피험자에게는 적용되지 않습니다.
- 알려진 활동성 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 암종성 수막염이 있습니다. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 피험자는 안정적이고(등록 전 최소 4주 동안 이미징을 통해 진행의 증거가 없고 모든 신경학적 증상이 기준선으로 돌아옴) 새롭거나 확대된 뇌 전이의 증거가 없고 등록 전 최소 7일 동안 스테로이드 사용. 이 예외는 임상적 안정성과 관계없이 제외되는 암종성 뇌수막염을 포함하지 않습니다.
지난 2년 이내에 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다.
- 참고: 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전 등에 대한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
매일 코르티코스테로이드 >10mg의 프레드니손(또는 그 등가물)을 필요로 하는 피험자는 연구에서 제외됩니다.
- 참고: 기관지확장제, 흡입 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사의 간헐적 사용이 필요한 천식이 있는 피험자는 연구에서 제외되지 않습니다.
간질성 폐 질환의 증거가 있거나 관리를 돕기 위해 경구 또는 정맥 내 글루코코르티코이드가 필요한 비감염성 폐렴의 병력이 있습니다.
- 참고: NSCLC의 림프관 전이는 배타적이지 않습니다.
- 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있습니다.
- 임상시험의 요구 사항에 협조하는 데 방해가 되는 정신과적 또는 약물 남용 장애가 있음을 알고 있습니다.
- 의료 기록 검토 및 의사 결정에 기반한 인지 기능/손상이 있는 피험자.
- 임상시험의 마지막 투여 후 180일까지 정보에 입각한 동의를 시작으로 임상시험의 예상 기간 내에 임신 또는 모유 수유 중이거나 아이를 임신 또는 출산할 것으로 예상되는 경우.
- 등록 전 7일 이내에 면역결핍(인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역결핍(AIDS) 관련 질병 포함) 진단을 받았거나 전신 스테로이드 요법 또는 기타 형태의 면역억제 요법을 받고 있습니다.
- 활동성 결핵(Bacillus Tuberculosis)의 알려진 병력이 있습니다.
- 알려진 활성 B형 간염 또는 C형 간염이 있습니다.
등록 후 30일 이내에 생백신을 맞았습니다.
- 참고: 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 비활성화 독감 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: Flu-Mist)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.
- 연구 시작 시 기본 코르티코스테로이드 - 피험자는 동의/연구 시작 시점에 어떤 스테로이드(덱사메타손, 프레드니손 등)도 사용하지 않을 수 있습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: Dexamethasone의 납과 면역 요법
초기 면역요법에 실패한 환자에서 전처리 덱사메타손 용량 증량 1. FLT PET 흡수 변화 평가 2. 후속 면역요법 재투여 시 전처리 덱사메타손(1에서 용량)의 전체 반응률 평가
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초기 면역요법에 실패한 환자에서 전처리 덱사메타손 용량 증량 1. FLT PET 흡수 변화 평가 2. 후속 면역요법 재투여 시 전처리 덱사메타손(1에서 용량)의 전체 반응률 평가
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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플루오로-3' 디옥시티미딘 양전자 방출 단층촬영(FLT-PET) 신호의 변화
기간: 기준선 및 포스트 DEX(14일)
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첫 번째 단계에서는 2명 이상의 환자가 FLT-PET 반응을 나타낼 때까지(즉, 하나 이상의 표적 병변에서 FLT-PET 흡수가 30% 감소) 코호트 A에서 코호트 C까지 3개의 Dex 확대 코호트를 순차적으로 평가합니다. 그렇지 않으면 재판은 무익함으로 인해 종료됩니다. SUVmax는 기준선과 Dex 런인 및 워시아웃 기간 이후에 측정됩니다. 예를 들어, 코호트 A에서 환자는 기준선에서 FLT-PET를 받은 후 7일 동안 덱사메타손 4mg PO BID를 받은 후 2~4일에 걸쳐 감량하고 3일 동안 휴약한 다음 Dex 후 FLT-PET를 받습니다. . |
기준선 및 포스트 DEX(14일)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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응답률
기간: 3 개월
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SA 2의 주요 목표는 전체 반응률(ORR) 측면에서 Pembrolizumab에 대한 Dex의 효과를 평가하는 것입니다.
전임상 및 임상 연구를 기반으로 연구자들은 Dex와 pembrolizumab의 실제 ORR이 ORR이 최대 7%인 과거 대조군(즉, p0)에 비해 최소 33%(즉, p1 = 0.33)일 것이라고 가정합니다. = 0.07).
ORR은 FLT-PET 반응 시험이 3단계에 진입하면 통계적으로 평가될 예정이며, 여기서 선택된 최적의 Dex 기간을 갖는 환자의 수는 21명이 됩니다.
그렇지 않으면 ORR이 설명적으로 요약됩니다.
21명의 환자에서 5개 이상의 반응이 관찰되면 귀무 가설(p0 = 7%)이 기각됩니다. 이는 단측 제1종 오류율이 5%이고 실제 ORR이 33%일 때(즉, 검정력은 87%입니다.
p1 = 33%).
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3 개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Nithya Ramnath, MD, VA Ann Arbor Healthcare System, Ann Arbor, MI
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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비소세포폐암에 대한 임상 시험
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