再発性骨肉腫におけるオラパリブとセララセルチブ

包含基準:

• 研究固有の手順の前に、インフォームドコンセントを提供します。
• 12歳以上40歳以下
• 体重 > 40kg
• -ランスキー/カルノフスキーのパフォーマンスステータス≥16歳の参加者の60％以上、参加者のランスキー≥60％
• 推定余命は 16 週間以上。

• 診断要件

  • すべての参加者は、最初の診断時または再発時に骨肉腫の組織学的検証を受けている必要があります
  • すべての参加者は、再発したか、従来の治療法に難治性になった疾患を持っている必要があります

• コホート 1 の要件

  • -参加者は、RECIST v1.1に従って測定可能な疾患を持っている必要があります。 ベースラインでコンピューター断層撮影法 (CT) (CT が禁忌である磁気共鳴画像法 [MRI]) によって正確に評価でき、RECIST v1.1 に従って繰り返し評価するのに適した、少なくとも 1 つの測定可能な病変。
  • -すべての可能性のある疾患部位の外科的切除は実行できないか、重大なおよび/または容認できない罹患率をもたらし、治療する研究者の評価ごとに利用できる他の標準治療はありません
  • 参加者は、提出可能なアーカイブ腫瘍標本を入手する必要があります。

• コホート 2 の要件

  • -参加者は、現在肺実質に限定されている疾患再発の少なくとも1つのエピソードを持っていなければならず、再発のエピソード数に制限はありません
  • 完全な寛解を達成するために、疑われる肺転移のすべての可能な部位の外科的切除は、治療する医師によって実行可能であると考えられています
  • 片側のみに肺疾患のある参加者は、保存用の腫瘍標本を提出できるようにしておく必要があります。

• -参加者は、以前のすべての抗がん療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があります。 参加者は、登録前に次の最低ウォッシュアウト期間を満たす必要があります。

  • 骨髄増殖因子: 長時間作用型増殖因子の最終投与後、少なくとも 14 日間 (例: Neulasta) または短時間作用型成長因子の 7 日後。
  • 幹細胞または自己 T 細胞注入: 幹細胞または自己 T 細胞注入後、少なくとも 42 日が経過している必要があります。
  • 参加者は、以前にオラパリブまたは他のPARP阻害剤療法を受けて進行してはなりません。
  • -参加者は、以前にセララセルチブまたは他のATR阻害剤療法を受けて進行してはなりません。

• 参加者は、以下に定義されているように、正常な臓器機能を持っている必要があります。

  • 骨髄機能

    • 絶対好中球数≧1,250/uL
    • -血小板≧100,000 / uL（過去28日以内に血小板輸血なし）
    • -ヘモグロビン≥9 g / dL（過去28日以内に輸血またはエリトポエチンを使用していない）

  • 肝機能

    • -患者がギルバート症候群を記録していない限り、総ビリルビン≤1.5 x ULN
    • -ASTまたはALT≤2.5 x ULN、肝転移が存在しない場合、5x ULNを超えることはできません

  • 腎機能

    --- 年齢/性別に基づく血清クレアチニンは次のとおりです。

  • 年齢 最大血清クレアチニン (mg/dL)

    • 年齢：12歳～
    • 年齢: 13 ～ < 16 歳 血清クレアチニンの最大値 (mg/dL): 男性 1.5 女性 1.4
    • 年齢: 16 歳以上 血清クレアチニンの最大値 (mg/dL): 男性 1.7 女性 1.4 または
    • クレアチニンクリアランス≧70mL/分/1.73 施設の正常値を超えるクレアチニンレベルを持つ参加者のm2
• 参加者は、無傷の丸薬を飲み込める必要があります。
• 女性参加者は、血清または尿妊娠検査が陰性である必要があります 研究治療の28日以内であり、サイクル1の治療前に確認された 1日目.
• 女性は授乳してはいけません。 -出産の可能性のある女性とそのパートナーは、性的に活発であり、インフォームドコンセントの署名から、研究治療を受ける期間を通して、そして少なくとも最後の1ヶ月後治験薬の用量、または性交を完全に/真に控えなければならない。
• -性的に活発な男性患者は、研究期間中および最後の研究薬物投与後1週間、すべての性的パートナーと一緒にバリア避妊を使用することをいとわない必要があります。 男性患者は、妊娠中の女性または出産の可能性のある女性と性交する場合、治療中および治験薬の最終投与後6か月間はコンドームを使用する必要があり、最終投与後6か月間は精子を提供してはなりません。研究薬。 男性患者の女性パートナーも、妊娠の可能性がある場合、治験薬の最終投与後6か月間、非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります。 性別を問わず真の禁欲は避妊の許容される形態であり、そのように文書化する必要があります。
• -インフォームドコンセントを提供する患者（または未成年の場合は親または法的に権限を与えられた代理人）の理解能力および/または意欲。
• -患者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、予定された訪問と検査。

除外基準:

• -骨髄異形成症候群（MDS）または急性骨髄性白血病（AML）の参加者、またはMDS / AMLを示唆する機能。
• -毛細血管拡張性運動失調症の既知の診断を受けた患者。
• 細胞傷害性化学療法、ホルモンまたは非ホルモン標的療法は、サイクル 1 の 1 日目から 21 日以内に許可されません (非細胞毒性薬で治療された患者には、半減期 5 回の期間が許可されます)。
• -サイクル1の1日目から42日以内の免疫療法。
• 以前の総肺放射線。 以前の放射線に肺が含まれていた場合、放射線はサイクル 1 の 1 日目の 12 週間前に完了していなければならず、V20 (20Gy を受けた肺の %) は 25% を超えてはならず、平均肺線量は 5Gy 未満でなければなりません。 これらの適格基準が満たされていても、肺を含む以前の放射線療法を受けた患者は、研究PIによるレビューと承認の後にのみ適格です。
• 肺を含まない部位への緩和放射線療法は、サイクル 1 の 1 日目の 7 日以上前に完了している必要があります (次の例外を除く: 骨髄の 30% を超える放射線を受ける患者、または広範囲の放射線照射を受ける患者は完了している必要があります 4 C1D1の数週間前。 患者は、骨転移に対して安定した用量のビスフォスフォネートまたはデノスマブを投与することができます。これらは、研究治療の少なくとも 5 日前に開始された限り、研究前および研究中に行われます。
• -何らかの理由で、サイクル1の1日目の前の14日間にコルチコステロイド（プレドニゾン> 10 mg /日または同等の用量）を受け取っている、または受け取っていた。 局所、吸入または眼科ステロイド投与は許容されます。
• -研究治療開始から2週間以内の大手術：患者は、大手術の影響から回復している必要があります。
• -子宮頸部上皮内腫瘍および非黒色腫皮膚がん、上皮内乳管がん、ステージ1のグレード1の子宮内膜がん、または治癒的に治療されたその他の固形腫瘍を除く、過去3年以内に活動中または治療された他の悪性腫瘍-研究に参加する前の5年以上の病気の証拠はありません。
• 脱毛症および CTCAE グレード 2 の神経障害を除き、以前の治療による未解決の毒性は ≥ 有害事象の共通用語基準 (CTCAE) グレード 2。
• -ECHO / MUGAで測定した安静時左室駆出率（LVEF）が50％未満の患者

• -現在または過去6か月以内に次の心臓病のいずれか（該当する場合、ニューヨーク心臓協会（NYHA）≥クラス2による）：

  • 不安定狭心症
  • -うっ血性心不全または既知の減少したLVEF <55％
  • 急性心筋梗塞
  • ペースメーカーや投薬でコントロールできない伝導異常。 完全な左脚ブロック、第 3 度心ブロック
  • 重大な心室または上室性不整脈。 （他の心臓の異常がない慢性レート制御心房細動の患者は適格です）
  • -脳灌流の問題のリスクがある患者、例えば、頸動脈狭窄または失神前または失神エピソードの病歴、TIAの病歴
  • -臨床的介入を必要とする制御されていない高血圧（グレード2以上）

• フレデリシア式を使用して 2 ～ 5 分間隔で 3 つの心電図 (ECG) から取得した補正 QT 間隔 (QTc) > 470 ミリ秒

  • -うっ血性心不全、不安定狭心症、急性心筋梗塞、低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の直接の家族歴、または40歳未満の原因不明の突然死など、QTc延長のリスクまたは不整脈イベントのリスクを高める要因年齢、ペースメーカーまたは投薬で制御されていない伝導異常。
• -相対的な低血圧（年齢/身長/性別または収縮期および/または拡張期血圧の5パーセンタイル未満）または臨床的に関連する起立性低血圧（3分以内に少なくとも20 mm Hgの収縮期血圧の低下）の患者座位/仰臥位で得られた血圧との比較)。
• -既知の強力なシトクロムP（CYP）3A阻害剤（例：イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストしたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル）または中程度のCYP3A阻害剤（例：. シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)。 試験治療を開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、半減期の 5 倍です。
• 既知の強力な薬剤の併用（例. フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、およびセントジョンズワート) CYP3A 誘導物質 (例: ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル)。 研究治療を開始する前に必要なウォッシュアウト期間は、3 週間であるセントジョーンズワートを除いて、5 つの半減期です。

-患者は処方薬または非処方薬、またはCYP3A4および/またはCYP2B6基質またはCYP3A4および/またはCYP2B6基質であることが知られている他の製品を持っていました 狭い治療指数。 CYP3A4 および/または CYP2B6 によって代謝される他の薬物への暴露が減少する可能性があり、追加のモニタリングが必要になる場合があります。 必要に応じて、そのような製品は慎重に投与され、CRF に文書化された使用の理由があります。 詳細については、付録 E を参照してください。

• -計画されたハーブ薬は、研究治療の最初の投与前の7日以内に使用されます。
• 難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患、または以前に重大な腸切除を行っており、セララセルチブの適切な吸収を妨げる臨床的に重大な後遺症がある。
• -オラパリブまたは製品の賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症、または地域の処方情報による抗がん剤の併用に対する禁忌のある参加者。
• -ceralasertibまたは製品の賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症を持つ参加者、または地域の処方情報による組み合わせ抗がん剤に対する禁忌。
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• 治験責任医師が判断した場合、患者を毒性またはコンプライアンス違反の許容できないリスクにさらす重度または制御不能な全身性疾患の証拠。 例には、活動性出血素因、腎移植、制御不能な大発作障害、重度の COPD、上大静脈症候群、高解像度 CT スキャンでの広範な両側性肺疾患、重度のパーキンソン病、活動性炎症性腸疾患、精神疾患が含まれますが、これらに限定されません。 、またはB型肝炎、C型肝炎、およびヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染していることが知られている患者、または抗生物質、抗真菌薬、または抗ウイルス薬の全身投与を必要とする活動性感染症。

慢性疾患のスクリーニングは必要ありません。

• 症候性の制御不能な脳転移を有する患者。 中枢神経系（CMS）転移の治療歴のある患者は、次の基準をすべて満たしている場合に適格です。サイクル 1 1 日目、重大な (グレード 3 以上の) 急性毒性から回復し、1 日あたり 10 mg を超えるプレドニゾロンまたは同等の用量の他のコルチコステロイドを継続的に必要としない。 コルチコステロイドを使用している場合、患者は治療の少なくとも 4 週間前から開始して、安定した用量のコルチコステロイドを投与する必要があります。
• 妊娠中または授乳中の女性患者。
• 避妊の効果的な方法を採用していない生殖能力のある男性または女性の患者。
• -脊髄圧迫または脳転移が治療されない限り、無症候性で安定しており、研究治療の開始前に少なくとも4週間ステロイドを必要としない。