Olaparib Ceralasertibbel visszatérő osteosarcomában

Bevételi kritériumok:

• Tájékozott beleegyezés megadása bármely vizsgálatspecifikus eljárás előtt.
• Életkor > 12 év és ≤ 40 év
• Súly > 40 kg
• Lansky/Karnofsky teljesítménystátusz ≥ 60% a 16 évesnél idősebb résztvevőknél és Lansky ≥ 60% a résztvevőknél
• A becsült élettartam ≥16 hét.

• Diagnosztikai követelmény

  • Minden résztvevőnek rendelkeznie kell az osteosarcoma szövettani igazolásával az eredeti diagnózis vagy a visszaeséskor
  • Minden résztvevőnek olyan betegségben kell szenvednie, amely kiújult, vagy a hagyományos terápiára ellenállóvá vált

• 1. kohorsz Követelmények

  • A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST v1.1 szerint. Legalább egy mérhető elváltozás, amely a kiinduláskor pontosan értékelhető számítógépes tomográfiával (CT) (mágneses rezonancia képalkotás [MRI], ahol a CT ellenjavallt), és alkalmas a RECIST v1.1 szerinti ismételt értékelésre.
  • A betegség összes lehetséges helyének sebészi eltávolítása nem kivitelezhető, vagy súlyos és/vagy elfogadhatatlan morbiditást eredményez, és a kezelő vizsgáló értékelése szerint nem áll rendelkezésre más szabványos ápolási kezelés.
  • A résztvevőknek archív tumormintával kell rendelkezniük a benyújtáshoz.

• 2. kohorsz követelményei

  • A résztvevőknek legalább egy betegség kiújulási epizódja kellett, hogy jelenleg a tüdő parenchymára korlátozódjon, és a kiújulási epizódok száma nincs korlátozva.
  • A kezelőorvosok megvalósíthatónak tartják a tüdőáttétek gyanúja minden lehetséges helyének műtéti eltávolítását a teljes remisszió elérése érdekében
  • A csak az egyik oldalon tüdőbetegségben szenvedő résztvevőknek archív tumormintával kell rendelkezniük a benyújtáshoz.

• A résztvevőknek teljesen fel kell gyógyulniuk az összes korábbi rákellenes kezelés akut toxikus hatásaiból. A résztvevőknek a regisztráció előtt be kell tartaniuk a következő minimális kimosódási időszakokat:

  • Mieloid növekedési faktorok: legalább 14 nappal a hosszan ható növekedési faktor utolsó adagja után (pl. Neulasta) vagy 7 nappal a rövid hatású növekedési faktor után.
  • Őssejt vagy autológ T-sejt infúzió: Legalább 42 napnak el kell telnie az őssejt vagy autológ T-sejt infúzió után.
  • A résztvevők nem kaphattak korábban olaparib- vagy más PARP-gátló terápiát, és nem haladhattak tovább rajta.
  • A résztvevők nem kaphattak korábban ceralasertib- vagy más ATR-gátló terápiát, és nem kaphattak előrehaladást.

• A résztvevőknek normális szervműködéssel kell rendelkezniük az alábbiakban meghatározottak szerint.

  • Csontvelő funkció

    • Abszolút neutrofilszám ≥1250/uL
    • Thrombocytaszám ≥100 000/uL (thrombocyta transzfúzió nélkül az elmúlt 28 napban)
    • Hemoglobin ≥9 g/dl (vértranszfúzió vagy eritpoetin használata nélkül az elmúlt 28 napban)

  • Májfunkció

    • Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha a betegnél dokumentált Gilbert-szindróma
    • AST vagy ALT ≤ 2,5 x ULN, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, amely esetben nem lehet több mint 5 x ULN

  • Vesefunkció

    --- Szérum kreatinin az életkor/nem alapján, az alábbiak szerint:

  • Életkor Maximális szérum kreatinin (mg/dl)

    • Kor: 12-től
    • Életkor: 13 és < 16 év között Maximális szérum kreatinin (mg/dl): Férfi 1,5 Nő1,4
    • Életkor: ≥ 16 év Maximális szérum kreatinin (mg/dl): Férfi 1,7 Nő 1,4 VAGY
    • Kreatinin-clearance ≥ 70 ml/perc/1,73 m2 azoknak a résztvevőknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• A résztvevőknek képesnek kell lenniük az ép tabletták lenyelésére.
• A női résztvevőknek a vizsgálati kezelést követő 28 napon belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk, és az 1. ciklus 1. napján történő kezelés előtt meg kell erősíteni.
• A nőstények nem szoptathatnak. A fogamzóképes nőknek és szexuálisan aktív partnereiknek bele kell egyeznie 2 rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma kombinált használatába a beleegyezés aláírásától kezdve, a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt és az utolsó után legalább 1 hónapig. dózisú vizsgálati gyógyszer(ek), vagy teljesen/valóban tartózkodniuk kell a szexuális érintkezés bármely formájától.
• A szexuálisan aktív férfibetegeknek készen kell állniuk arra, hogy a vizsgálat időtartama alatt és az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után 1 hétig fogamzásgátlást alkalmazzanak minden szexuális partnerükkel. A férfi betegeknek óvszert kell használniuk a kezelés alatt és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 6 hónapig, ha terhes nővel vagy fogamzóképes nővel létesítenek szexuális kapcsolatot, és nem adományozhatnak spermát az utolsó adag beadása után 6 hónapig. tanulmányi gyógyszer. Férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 6 hónapig, ha fogamzóképes korúak. A valódi absztinencia mindkét nem esetében a fogamzásgátlás elfogadható formája, és ezt dokumentálni kell.
• Képes megérteni és/vagy a beteg (vagy szülő vagy törvényes képviselője, ha kiskorú) hajlandó tájékozott beleegyezését adni, intézményileg jóváhagyott tájékoztatáson alapuló beleegyezési eljárással dokumentálva.
• A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, valamint a tervezett viziteket és vizsgálatokat.

Kizárási kritériumok:

• Myelodysplasiás szindrómában (MDS) vagy akut myeloid leukémiában (AML) vagy MDS/AML-re utaló tünetekben szenvedők.
• Ismert ataxia telangiectasia diagnózisú betegek.
• Citotoxikus kemoterápia, hormonális vagy nem hormonális célzott terápia az 1. ciklustól számított 21 napon belül Az 1. nap nem megengedett (nem citotoxikus gyógyszerekkel kezelt betegeknél öt félszeres időtartam megengedett).
• Immunterápia az 1. ciklust követő 42 napon belül 1. nap.
• Korábbi TELJES tüdősugárzás. Ha a korábbi besugárzást tüdőbe is sugározták, akkor a besugárzást 12 héttel az 1. ciklus előtt, 1. nap, ÉS V20 (a tüdő %-a, amely 20 Gy-t kapott) nem haladhatja meg a 25%-ot VAGY az átlagos tüdődózisnak 5 Gy-nál kisebbnek kell lennie. Még akkor is, ha ezek a jogosultsági kritériumok teljesülnek, azok a betegek, akik korábban sugárkezelésben részesültek, beleértve a tüdőt is, csak a vizsgálati PI áttekintése és jóváhagyása után jogosultak erre.
• A tüdőt nem tartalmazó területeken a palliatív sugárterápiát legalább 7 nappal az 1. ciklus 1. napja előtt be kell fejezni (az alábbi kivétellel: a csontvelő több mint 30%-át sugárzó vagy széles sugárzónával rendelkező betegeket be kell fejezni 4 héttel a C1D1 előtt. A páciens stabil dózisú biszfoszfonátot vagy denosumabot kaphat csontáttétek kezelésére a vizsgálat előtt és alatt, amennyiben ezeket legalább 5 nappal a vizsgálati kezelés előtt elkezdték.
• Kortikoszteroidok (napi 10 mg prednizonnál vagy azzal egyenértékű dózisban) bármilyen okból, vagy az 1. ciklust megelőző 14 napon át, az 1. napon kaptak. Helyi, inhalációs vagy szemészeti szteroid adagolás elfogadható.
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül: a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely jelentős műtét következményeiből.
• Bármilyen más rosszindulatú daganat, amelyet az elmúlt három évben aktívak vagy kezeltek, kivéve a méhnyak intraepiteliális neopláziáját és a nem melanómás bőrrákot, a ductalis carcinomát in Situ, az 1. stádiumú 1. fokú méhnyálkahártya karcinómát vagy más szolid daganatokat, amelyeket gyógyítóan kezeltek a vizsgálatba való belépés előtt ≥ 5 évig nem volt bizonyíték a betegségre.
• Az alopecia és a CTCAE 2. fokozatú neuropátia kivételével a korábbi kezelésből származó minden megoldatlan toxicitás ≥ 2. fokozatú mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE).
• Beteg, akinek nyugalmi bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) < 50% ECHO/MUGA-val mérve

• A következő szívbetegségek bármelyike ​​jelenleg vagy az elmúlt 6 hónapban (a New York Heart Association (NYHA) szerint ≥ 2. osztály, ahol alkalmazható):

  • Instabil angina pectoris
  • Pangásos szívelégtelenség vagy ismerten csökkent LVEF < 55%
  • Akut miokardiális infarktus
  • Pacemakerrel vagy gyógyszeres kezeléssel nem szabályozott vezetési rendellenesség pl. teljes bal oldali köteg ágblokk, harmadfokú szívblokk
  • Jelentős kamrai vagy szupraventrikuláris aritmiák pl. (krónikus frekvenciájú, kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek egyéb szívelégtelenség hiányában jogosultak)
  • Azok a betegek, akiknél fennáll az agyi perfúziós problémák kockázata, pl. carotis stenosis vagy pre-szinkopális vagy syncopalis epizódok, TIA-k anamnézisében
  • Nem kontrollált magas vérnyomás (2-es vagy magasabb fokozat), amely klinikai beavatkozást igényel

• Korrigált QT-intervallum (QTc) > 470 msec, 3 elektrokardiogrammból (EKG) 2-5 perces különbséggel a Fredericia képlet alapján

  • Bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris, akut miokardiális infarktus, hypokalaemia, veleszületett hosszú QT-szindróma, a közvetlen családban előfordult hosszú QT-szindróma vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál életkor, szívritmus-szabályozóval vagy gyógyszeres kezeléssel nem szabályozott vezetési rendellenesség.
• Relatív hipotenzióban (5. percentilisnél kevesebb életkor/magasság/nem vagy szisztolés és/vagy diasztolés vérnyomás >15%-kal a kiindulási érték alatt) vagy klinikailag jelentős ortosztatikus hipotenzióban (a szisztolés vérnyomás legalább 20 Hgmm-es csökkenése 3 percen belül) szenvedő betegek állásban mért vérnyomás ülő/fekvő helyzetből mért vérnyomásához képest).
• Ismert erős citokróm P (CYP) 3A gátlók (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. ciprofloxacin, eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil). A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a szükséges kimosódási időszak öt felezési idő.
• Ismert erős hatású anyagok egyidejű alkalmazása (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a szükséges kimosódási időszak öt felezési idő, kivéve az orbáncfű esetében, amely 3 hét.

A betegnek vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerei vagy egyéb olyan termékei voltak, amelyekről ismert, hogy szűk terápiás indexű CYP3A4 és/vagy CYP2B6 szubsztrátok vagy CYP3A4 és/vagy CYP2B6 szubsztrátok. A CYP3A4 és/vagy CYP2B6 által metabolizálódó egyéb gyógyszerek expozíciója csökkenhet, és további monitorozásra lehet szükség. A gyógynövény-kiegészítők vagy „népi gyógymódok” (valamint a CYP3A aktivitást jelentősen módosító gyógyszerek és élelmiszerek) alkalmazása kerülendő. Ha szükségesnek ítélik, az ilyen termékek óvatosan adhatók be, és a használat okát a CRF-ben dokumentálni kell. További részletekért lásd az E függeléket.

• A tervezett növényi gyógyszereket a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül kell alkalmazni.
• Refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek vagy korábbi jelentős bélreszekció, klinikailag jelentős következményekkel, amelyek kizárják a ceralasertib megfelelő felszívódását.
• Azok a résztvevők, akik ismerten túlérzékenyek az olaparibra vagy a készítmény bármely segédanyagára, vagy a kombinált rákellenes szerrel szemben bármely ellenjavallat a helyi előírás szerint.
• Azok a résztvevők, akik ismerten túlérzékenyek a ceralasertibre vagy a készítmény bármely segédanyagára, vagy bármilyen ellenjavallattal rendelkeznek a kombinált rákellenes szerrel szemben a helyi előírás szerint.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A vizsgáló megítélése szerint minden olyan súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségre utaló bizonyíték, amely a beteget elfogadhatatlan toxicitás vagy nem megfelelőség kockázatának teszi ki. Példák többek között, de nem kizárólagosan, aktív vérzéses diatézis, veseátültetés, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, súlyos COPD, superior vena cava szindróma, kiterjedt kétoldali tüdőbetegség nagy felbontású CT-vizsgálaton, súlyos Parkinson-kór, aktív gyulladásos bélbetegség, pszichiátriai állapot vagy aktív fertőzés, beleértve minden olyan beteget, akiről ismert, hogy hepatitis B-vel, hepatitis C-vel és humán immunhiány vírussal (HIV) szenved, vagy aki szisztémás antibiotikumokra, gombaellenes szerekre vagy vírusellenes szerekre szorul.

A krónikus betegségek szűrése nem szükséges.

• Tünetekkel járó, kontrollálatlan agyi metasztázisokkal rendelkező betegek. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében kezelt központi idegrendszeri (CMS) metasztázisok szerepelnek, jogosultak arra, hogy megfeleljenek az alábbi kritériumok mindegyikének: a központi idegrendszeren kívüli betegség jelen van, a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése óta nincs klinikai bizonyíték a progresszióra, legalább 3 hét telik el a sugárkezelés befejezése és a kezelés befejezése között. 1. ciklus 1. nap és felépülés a jelentős (≥ 3. fokozatú) akut toxicitásból anélkül, hogy folyamatos napi 10 mg-nál nagyobb prednizolonra vagy azzal egyenértékű egyéb kortikoszteroidra lenne szükség. Ha kortikoszteroidokat szed, a betegnek stabil adag kortikoszteroidot kell kapnia, legalább 4 héttel a kezelés előtt.
• Terhes vagy szoptató nőbetegek.
• Reproduktív potenciállal rendelkező férfi vagy női betegek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert.
• Gerincvelő-kompresszió vagy agyi metasztázisok, kivéve, ha kezelték, tünetmentesek és stabilak, és nem igényelnek szteroidokat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 4 hétig.