Olaparib z Ceralasertibem w nawracającym kostniakomięsaku

Kryteria przyjęcia:

• Zapewnienie świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem.
• Wiek > 12 lat i ≤ 40 lat
• Waga > 40 kg
• Stan sprawności Lansky'ego/Karnofsky'ego ≥ 60% dla uczestników w wieku ≥16 lat i Lansky ≥ 60% dla uczestników
• Szacunkowa długość życia ≥16 tygodni.

• Wymóg diagnozy

  • Wszyscy uczestnicy muszą mieć histologiczną weryfikację kostniakomięsaka przy pierwotnej diagnozie lub nawrocie
  • Wszyscy uczestnicy muszą mieć chorobę, która uległa nawrotowi lub stała się oporna na konwencjonalną terapię

• Kohorta 1 Wymagania

  • Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST v1.1. Co najmniej jedna mierzalna zmiana, którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej (CT) (rezonans magnetyczny [MRI], gdy CT jest przeciwwskazana) i nadaje się do ponownej oceny zgodnie z RECIST v1.1.
  • Chirurgiczna resekcja wszystkich możliwych ognisk choroby jest niewykonalna lub spowoduje poważne i/lub niedopuszczalne zachorowania, a według oceny prowadzącego badacza nie jest dostępny żaden inny standard leczenia
  • Uczestnicy muszą mieć dostępną do przesłania archiwalną próbkę guza.

• Kohorta 2 Wymagania

  • Uczestnicy musieli mieć co najmniej jeden epizod nawrotu choroby, obecnie ograniczony do miąższu płuc, bez ograniczeń co do liczby epizodów nawrotu
  • Chirurgiczna resekcja wszystkich możliwych miejsc podejrzewanych przerzutów do płuc w celu uzyskania całkowitej remisji jest uznawana przez lekarzy prowadzących za wykonalną
  • Uczestnicy z chorobą płuc tylko po jednej stronie muszą mieć dostępną do przesłania archiwalną próbkę guza.

• Uczestnicy muszą być w pełni wyleczeni z ostrych toksycznych skutków wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych. Przed rejestracją uczestnicy muszą spełnić następujące minimalne okresy wymywania:

  • Mieloidalne czynniki wzrostu: co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. Neulasta) lub 7 dni po podaniu krótko działającego czynnika wzrostu.
  • Infuzja komórek macierzystych lub autologicznych komórek T: Od wlewu komórek macierzystych lub autologicznych komórek T muszą upłynąć co najmniej 42 dni.
  • Uczestnicy nie mogą wcześniej otrzymywać olaparybu ani innych leków z grupy inhibitorów PARP, ani mieć postępów.
  • Uczestnicy nie mogą wcześniej otrzymywać ani wykazywać progresji na ceralasertib lub innym leczeniu inhibitorem ATR.

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej.

  • Funkcja szpiku kostnego

    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1250/ul
    • Płytki krwi ≥100 000/ul (bez transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 28 dni)
    • Hemoglobina ≥9 g/dl (bez transfuzji krwi lub stosowania erytpoetyny w ciągu ostatnich 28 dni)

  • Czynność wątroby

    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent ma udokumentowany zespół Gilberta
    • AST lub ALT ≤ 2,5 x GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku nie mogą być > 5 x GGN

  • Czynność nerek

    --- Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci w następujący sposób:

  • Wiek Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

    • Wiek: od 12 do
    • Wiek: od 13 do < 16 lat Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): Mężczyźni 1,5 Kobiety 1,4
    • Wiek: ≥ 16 lat Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): Mężczyźni 1,7 Kobiety 1,4 LUB
    • Klirens kreatyniny ≥ 70 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej
• Uczestnicy muszą być w stanie połknąć nienaruszone tabletki.
• Uczestniczki muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 28 dni od leczenia badanego i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1 cyklu 1.
• Kobiety nie mogą karmić piersią. Kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy, którzy są aktywni seksualnie, muszą wyrazić zgodę na stosowanie łącznie 2 wysoce skutecznych form antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody, przez cały okres przyjmowania badanego leku i co najmniej 1 miesiąc po ostatnim dawkę badanego leku lub muszą całkowicie/prawdziwie powstrzymać się od wszelkich form współżycia seksualnego.
• Pacjenci płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie, muszą być chętni do stosowania antykoncepcji mechanicznej przez cały czas trwania badania i przez 1 tydzień po ostatnim podaniu badanego leku, ze wszystkimi partnerami seksualnymi. Pacjenci płci męskiej muszą używać prezerwatywy podczas leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków) podczas stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym i nie mogą być dawcami nasienia przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badany lek. Partnerki pacjentów płci męskiej powinny również stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, jeśli są w wieku rozrodczym. Prawdziwa abstynencja dla obu płci jest dopuszczalną formą antykoncepcji i jako taka musi być udokumentowana.
• Zdolność zrozumienia i/lub gotowość pacjenta (lub rodzica lub przedstawiciela prawnego, jeśli jest niepełnoletni) do wyrażenia świadomej zgody, udokumentowana przy użyciu zatwierdzonej przez instytucję procedury świadomej zgody.
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy z zespołem mielodysplastycznym (MDS) lub ostrą białaczką szpikową (AML) lub cechami sugerującymi MDS/AML.
• Pacjenci ze znaną diagnozą ataksji teleangiektazji.
• Chemioterapia cytotoksyczna, hormonalna lub niehormonalna terapia celowana w ciągu 21 dni od dnia 1. cyklu 1 jest niedozwolona (dozwolony czas trwania 5 połówek w przypadku pacjentów leczonych lekami niecytotoksycznymi).
• Immunoterapia w ciągu 42 dni od cyklu 1. Dzień 1.
• Wcześniejsza CAŁKOWITA radioterapia płuc. Jeśli wcześniejsze napromienianie obejmowało płuco, napromienianie musiało zostać zakończone 12 tygodni przed 1. dniem cyklu 1 ORAZ V20 (% płuc, które otrzymało 20 Gy) nie może przekroczyć 25% LUB średnia dawka dla płuc musi być mniejsza niż 5 Gy. Nawet jeśli te kryteria kwalifikacji są spełnione, pacjenci, którzy otrzymali wcześniej radioterapię, w tym płuca, kwalifikują się dopiero po ocenie i zatwierdzeniu przez PI badania.
• Radioterapia paliatywna miejsc innych niż płuca musi być zakończona co najmniej 7 dni przed cyklem 1. Dzień 1 (z następującym wyjątkiem: pacjenci poddawani napromienianiu do ponad 30% szpiku kostnego lub z szerokim polem napromieniania muszą być ukończeni 4 tygodnie przed C1D1. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę bisfosfonianów lub denosumabu w przypadku przerzutów do kości przed badaniem iw jego trakcie, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 5 dni przed badanym leczeniem.
• Przyjmowanie lub otrzymywanie w ciągu 14 dni poprzedzających dzień 1. cyklu 1 kortykosteroidów (w dawce > 10 mg prednizonu na dobę lub w dawce równoważnej) z jakiegokolwiek powodu. Dopuszczalne jest miejscowe, wziewne lub do oczu podawanie steroidów.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania: pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
• Każdy inny nowotwór złośliwy, który był aktywny lub leczony w ciągu ostatnich trzech lat, z wyjątkiem śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy i nieczerniakowego raka skóry, raka przewodowego in situ, raka endometrium stopnia 1 stopnia 1 lub innych guzów litych leczonych brak objawów choroby przez ≥ 5 lat przed włączeniem do badania.
• Z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 2 wg CTCAE, wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii ≥ stopnia 2 wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
• Pacjent ze spoczynkową frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50% mierzoną metodą ECHO/MUGA

• Którakolwiek z następujących chorób serca obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy (według New York Heart Association (NYHA) ≥ klasa 2, jeśli dotyczy):

  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Zastoinowa niewydolność serca lub znana obniżona LVEF < 55%
  • Ostry zawał mięśnia sercowego
  • Zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą rozrusznika serca lub leków, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca III stopnia
  • Znaczące komorowe lub nadkomorowe zaburzenia rytmu, np. (pacjenci z przewlekłym migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu, przy braku innych nieprawidłowości serca, kwalifikują się)
  • Pacjenci zagrożeni problemami z perfuzją mózgu, np. zwężeniem tętnicy szyjnej w wywiadzie lub epizodami przedomdleniowymi lub omdleniowymi, przemijającymi infekcjami (TIA) w wywiadzie
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (stopień 2 lub wyższy) wymagające interwencji klinicznej

• Skorygowany odstęp QT (QTc) > 470 ms uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG) w odstępie 2-5 minut przy użyciu wzoru Fredericia

  • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, ostry zawał mięśnia sercowego, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć w wieku poniżej 40 lat wiek, zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą rozrusznika serca lub leków.
• Pacjenci z względnym niedociśnieniem (mniej niż 5 percentyl dla wieku/wzrostu/płci lub skurczowe i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >15% poniżej wartości początkowej) lub klinicznie istotnym niedociśnieniem ortostatycznym (spadek skurczowego ciśnienia krwi o co najmniej 20 mm Hg w ciągu 3 minut) pozycji stojącej w porównaniu z ciśnieniem krwi uzyskanym w pozycji siedzącej/leżącej).
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów cytochromu P (CYP) 3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem badanego leku wynosi pięć okresów półtrwania.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) Induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem badanego leku wynosi pięć okresów półtrwania, z wyjątkiem dziurawca zwyczajnego, który wynosi 3 tygodnie.

Pacjent stosował leki na receptę lub bez recepty lub inne produkty, o których wiadomo, że są substratami CYP3A4 i (lub) CYP2B6 lub substratami CYP3A4 i (lub) CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym. Ekspozycja na inne leki metabolizowane przez CYP3A4 i (lub) CYP2B6 może być zmniejszona i może być konieczne dodatkowe monitorowanie. Należy odradzać stosowanie ziołowych suplementów lub „środków ludowych” (oraz leków i pokarmów, które znacząco modulują aktywność CYP3A). Jeśli zostanie to uznane za konieczne, takie produkty mogą być podawane z zachowaniem ostrożności, a powód stosowania udokumentowany w CRF. Więcej informacji znajduje się w Dodatku E.

• Planowane stosowanie leków ziołowych w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe lub wcześniejsza istotna resekcja jelita, z klinicznie istotnymi następstwami, które uniemożliwiają odpowiednie wchłanianie ceralasertybu.
• Uczestnicy ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu lub przeciwwskazaniem do złożonego leku przeciwnowotworowego, zgodnie z lokalnymi zaleceniami.
• Uczestnicy ze znaną nadwrażliwością na ceralasertib lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu lub z jakimkolwiek przeciwwskazaniem do złożonego leku przeciwnowotworowego, zgodnie z lokalnymi zaleceniami.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• W ocenie badacza wszelkie dowody poważnych lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, które narażają pacjenta na niedopuszczalne ryzyko toksyczności lub nieprzestrzegania zaleceń. Przykłady obejmują między innymi czynną skazę krwotoczną, przeszczep nerki, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe, ciężką POChP, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną chorobę płuc w tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości, ciężką chorobę Parkinsona, czynne zapalenie jelit, stan psychiczny lub czynna infekcja, w tym każdy pacjent, u którego stwierdzono wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C i ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) lub wymagający ogólnoustrojowych antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub przeciwwirusowych.

Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.

• Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (CMS) w wywiadzie kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają wszystkie następujące kryteria: występuje choroba poza OUN, brak klinicznych objawów progresji od zakończenia terapii ukierunkowanej na OUN, co najmniej 3 tygodnie między zakończeniem radioterapii a Cykl 1 Dzień 1 i powrót do zdrowia po znacznej (stopień ≥ 3) ostrej toksyczności bez ciągłego zapotrzebowania na >10 mg prednizolonu na dobę lub równoważną dawkę innego kortykosteroidu. W przypadku przyjmowania kortykosteroidów pacjent powinien otrzymywać stałą dawkę kortykosteroidów, rozpoczętą co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji.
• Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, o ile nie są leczone, bezobjawowe i stabilne oraz niewymagające sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.