Olaparib med ceralasertib ved tilbakevendende osteosarkom

Inklusjonskriterier:

• Gi informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
• Alder > 12 år og ≤ 40 år
• Vekt > 40 kg
• Lansky/Karnofsky prestasjonsstatus ≥ 60 % for deltakere ≥ 16 år og Lansky ≥ 60 % for deltakere
• Estimert forventet levealder på ≥16 uker.

• Diagnosekrav

  • Alle deltakere må ha histologisk verifisering av osteosarkom ved opprinnelig diagnose eller tilbakefall
  • Alle deltakere må ha sykdom som har fått tilbakefall eller har blitt refraktær overfor konvensjonell terapi

• Kohort 1 Krav

  • Deltakere må ha målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1. Minst én målbar lesjon som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved computertomografi (CT) (magnetisk resonansavbildning [MRI] der CT er kontraindisert) og er egnet for gjentatt vurdering i henhold til RECIST v1.1.
  • Kirurgisk reseksjon av alle mulige sykdomssteder er ikke mulig eller vil resultere i alvorlig og/eller uakseptabel sykelighet, og ingen annen standardbehandling er tilgjengelig per vurdering av behandlende utreder
  • Deltakerne må ha arkivert tumorprøve tilgjengelig for innsending.

• Kohort 2-krav

  • Deltakerne må ha hatt minst én episode med tilbakefall av sykdommen for øyeblikket begrenset til lungeparenkymet uten begrensninger på antall tilbakefallsepisoder
  • Kirurgisk reseksjon av alle mulige steder med mistenkte lungemetastaser for å oppnå en fullstendig remisjon anses som mulig av behandlende leger
  • Deltakere med lungesykdom på kun én side må ha arkivert tumorprøve tilgjengelig for innsending.

• Deltakerne må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere anti-kreftbehandling. Deltakere må oppfylle følgende minimumsutvaskingsperioder før registrering:

  • Myeloide vekstfaktorer: Minst 14 dager etter siste dose av langtidsvirkende vekstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dager etter korttidsvirkende vekstfaktor.
  • Stamcelle- eller autolog T-celle-infusjon: Minst 42 dager må ha gått etter stamcelle- eller autolog T-celle-infusjon.
  • Deltakerne må ikke tidligere ha mottatt og gått videre med olaparib eller annen PARP-hemmerbehandling.
  • Deltakerne må ikke tidligere ha mottatt og gått videre med ceralasertib eller annen ATR-hemmerbehandling.

• Deltakere må ha normal organfunksjon som definert nedenfor.

  • Benmargsfunksjon

    • Absolutt nøytrofiltall ≥1250/uL
    • Blodplater ≥100 000/uL (uten blodplatetransfusjoner i løpet av de siste 28 dagene)
    • Hemoglobin ≥9 g/dL (uten blodoverføring eller bruk av erytpoetin de siste 28 dagene)

  • Leverfunksjon

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten har dokumentert Gilberts syndrom
    • ASAT eller ALAT ≤ 2,5 x ULN, med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall kan de ikke være > 5x ULN

  • Nyrefunksjon

    --- Et serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger:

  • Aldersmaksimal serumkreatinin (mg/dL)

    • Alder: 12 til
    • Alder: 13 til < 16 år Maksimal serumkreatinin (mg/dL): Mann 1,5 kvinne 1,4
    • Alder: ≥ 16 år Maksimal serumkreatinin (mg/dL): Mann 1,7 kvinne 1,4 ELLER
    • Kreatininclearance ≥ 70 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Deltakerne må kunne svelge intakte piller.
• Kvinnelige deltakere må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 28 dager etter studiebehandlingen og bekreftet før behandling på syklus 1 dag 1.
• Kvinner må ikke amme. Kvinner i fertil alder og deres partnere, som er seksuelt aktive, må godta bruken av 2 svært effektive former for prevensjon i kombinasjon fra signering av informert samtykke, gjennom hele studieperioden og i minst 1 måned etter sist. dose av studiemedikament(er), eller de må helt/virkelig avstå fra enhver form for seksuell omgang.
• Mannlige pasienter som er seksuelt aktive må være villige til å bruke barriereprevensjon under studiens varighet og i 1 uke etter siste studielegemiddeladministrasjon, med alle seksuelle partnere. Mannlige pasienter må bruke kondom under behandling og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikament(er) når de har samleie med en gravid kvinne eller med en kvinne i fertil alder og må ikke donere sæd i 6 måneder etter siste dose av studere stoffet. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv prevensjonsform i 6 måneder etter siste dose av studiemedikament(er) hvis de er i fertil alder. Ekte avholdenhet for begge kjønn er en akseptabel form for prevensjon og må dokumenteres som sådan.
• Evne til å forstå og/eller viljen til pasienten (eller forelder eller juridisk autorisert representant, hvis mindreårig) til å gi informert samtykke, dokumentert ved hjelp av en institusjonelt godkjent prosedyre for informert samtykke.
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under varigheten av studien, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML) eller funksjoner som tyder på MDS/AML.
• Pasienter med kjent diagnose ataksi telangiectasia.
• Cytotoksisk kjemoterapi, hormonell eller ikke-hormonell målrettet terapi innen 21 dager etter syklus 1 Dag 1 er ikke tillatt (en varighet på fem halve ganger er tillatt for pasienter behandlet med ikke-cytotoksiske legemidler).
• Immunterapi innen 42 dager etter syklus 1 dag 1.
• Tidligere TOTAL lungestråling. Hvis tidligere stråling inkluderte lunge, må strålingen ha blitt fullført 12 uker før syklus 1 dag 1 OG V20 (% av lungene som mottok 20Gy) må ikke overstige 25% ELLER gjennomsnittlig lungedose må være mindre enn 5Gy. Selv om disse kvalifikasjonskriteriene er oppfylt, er pasienter som har mottatt tidligere strålebehandling inkludert lunge kun kvalifisert etter gjennomgang og godkjenning av studiens PI.
• Palliativ strålebehandling til steder som ikke inkluderer lunge må ha blitt fullført 7 eller flere dager før syklus 1 dag 1 (med følgende unntak: pasienter som mottar stråling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålingsfelt må ha blitt fullført 4 uker før C1D1. Pasienten kan få en stabil dose bisfosfonater eller denosumab for benmetastaser før og under studien så lenge disse ble startet minst 5 dager før studiebehandlingen.
• Mottak av, eller har mottatt i løpet av de 14 dagene før syklus 1 dag 1, kortikosteroider (i en dose > 10 mg prednison/dag eller tilsvarende) uansett årsak. Lokal, inhalert eller oftalmisk steroidadministrasjon er akseptabelt.
• Større operasjon innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling: Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av enhver større operasjon.
• Enhver annen malignitet som har vært aktiv eller behandlet i løpet av de siste tre årene, med unntak av cervikal intra-epitelial neoplasi og ikke-melanom hudkreft, Ductal Carcinoma in Situ, stadium 1 grad 1 endometriekarsinom, eller andre solide svulster behandlet kurativt med ingen tegn på sykdom i ≥ 5 år før studiestart.
• Med unntak av alopecia og CTCAE grad 2 nevropati, eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2.
• Pasient med hvilende venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % målt med ECHO/MUGA

• Enhver av følgende hjertesykdommer for øyeblikket eller i løpet av de siste 6 månedene (av New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2 der det er aktuelt):

  • Ustabil angina pectoris
  • Kongestiv hjertesvikt eller kjent redusert LVEF < 55 %
  • Akutt hjerteinfarkt
  • Ledningsavvik ikke kontrollert med pacemaker eller medisiner, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredje grads hjerteblokk
  • Betydelige ventrikulære eller supraventrikulære arytmier, f.eks. (pasienter med kronisk frekvenskontrollert atrieflimmer i fravær av andre hjerteabnormaliteter er kvalifisert)
  • Pasienter med risiko for hjerneperfusjonsproblemer, f.eks. medisinsk historie med carotisstenose eller pre-synkopale eller synkopale episoder, historie med TIA
  • Ukontrollert hypertensjon (grad 2 eller høyere) som krever klinisk intervensjon

• Korrigert QT-intervall (QTc) > 470 msek oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) med 2-5 minutters mellomrom ved bruk av Fredericia-formelen

  • Alle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, akutt hjerteinfarkt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, umiddelbar familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år med alder, ledningsavvik som ikke kontrolleres med pacemaker eller medisiner.
• Pasienter med relativ hypotensjon (mindre enn 5. persentil for alder/høyde/kjønn eller systolisk og/eller diastolisk blodtrykk >15 % under baseline) eller klinisk relevant ortostatisk hypotensjon (fall i systolisk blodtrykk på minst 20 mm Hg innen 3 minutter av stående sammenlignet med blodtrykk oppnådd fra sittende/liggende stilling).
• Samtidig bruk av kjente potente cytokrom P (CYP) 3A-hemmere (f.eks. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere boostet med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A (f.eks. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er fem halveringstider.
• Samtidig bruk av kjent potent (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er fem halveringstider, bortsett fra johannesurt, som er 3 uker.

Pasienten har hatt reseptbelagte eller reseptfrie legemidler eller andre produkter kjent for å være CYP3A4- og/eller CYP2B6-substrater eller CYP3A4- og/eller CYP2B6-substrater med en smal terapeutisk indeks. Eksponering av andre legemidler som metaboliseres av CYP3A4 og/eller CYP2B6 kan reduseres og ytterligere overvåking kan være nødvendig. Bruk av urtetilskudd eller "folkemidler" (og medisiner og matvarer som signifikant modulerer CYP3A-aktiviteten) bør frarådes. Hvis det anses nødvendig, kan slike produkter administreres med forsiktighet og årsaken til bruk dokumentert i CRF. Se vedlegg E for ytterligere detaljer.

• Planlagte urtemedisiner brukes innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen.
• Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer eller tidligere betydelig tarmreseksjon, med klinisk signifikante følgetilstander som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon av ceralasertib.
• Deltakere med kjent overfølsomhet overfor olaparib eller noen av hjelpestoffene i produktet eller noen kontraindikasjon mot kombinasjonsmiddelet mot kreft i henhold til lokal forskrivningsinformasjon.
• Deltakere med kjent overfølsomhet overfor ceralasertib eller noen av hjelpestoffene i produktet eller noen kontraindikasjon mot kombinasjonsmiddelet mot kreft i henhold til lokal forskrivningsinformasjon.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Som bedømt av etterforskeren, alle bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer som setter pasienten i en uakseptabel risiko for toksisitet eller manglende overholdelse. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, aktive blødningsdiateser, nyretransplantasjon, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, alvorlig KOLS, superior vena cava syndrom, omfattende bilateral lungesykdom på høyoppløselig CT-skanning, alvorlig Parkinsons sykdom, aktiv inflammatorisk tarmsykdom, psykiatrisk tilstand , eller aktiv infeksjon inkludert enhver pasient som er kjent for å ha hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus (HIV) eller som krever systemiske antibiotika, soppdrepende midler eller antivirale legemidler.

Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.

• Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. Pasienter med en historie med behandlede metastaser i sentralnervesystemet (CMS) er kvalifisert forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier: sykdom utenfor CNS er tilstede, ingen kliniske bevis på progresjon siden avsluttet CNS-rettet behandling, minimum 3 uker mellom fullført strålebehandling og Syklus 1 dag 1 og restitusjon fra signifikant (grad ≥ 3) akutt toksisitet uten pågående behov for >10 mg prednisolon per dag eller en ekvivalent dose av andre kortikosteroider. Hvis pasienten bruker kortikosteroider, bør pasienten få en stabil dose kortikosteroider, startet minst 4 uker før behandling.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer.
• Mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode.
• Ryggmargskompresjon eller hjernemetastaser med mindre de er behandlet, asymptomatiske og stabile og ikke krever steroider i minst 4 uker før start av studiebehandling.