Olaparib Ceralasertibin kanssa toistuvassa osteosarkoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Tietoisen suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä.
• Ikä > 12 vuotta ja ≤ 40 vuotta
• Paino > 40 kg
• Lansky/Karnofsky suoritustaso ≥ 60 % ≥ 16-vuotiaille osallistujille ja Lansky ≥ 60 % osallistujille
• Arvioitu elinajanodote ≥16 viikkoa.

• Diagnoosivaatimus

  • Kaikilla osallistujilla on oltava histologinen osteosarkooman vahvistus alkuperäisen diagnoosin tai uusiutumisen yhteydessä
  • Kaikilla osallistujilla on oltava sairaus, joka on uusiutunut tai josta on tullut tavanomaiselle hoidolle vastustuskykyinen

• Kohortin 1 vaatimukset

  • Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, joka voidaan arvioida tarkasti lähtötilanteessa tietokonetomografialla (CT) (magneettikuvaus [MRI], jossa TT on vasta-aiheinen) ja joka soveltuu toistuvaan arviointiin RECIST v1.1:n mukaisesti.
  • Kaikkien mahdollisten sairauskohtien kirurginen resektio ei ole mahdollista tai johtaa vakavaan ja/tai ei-hyväksyttävään sairastumiseen, eikä muita hoitomuotoja ole saatavilla hoitavan tutkijan arvion mukaan.
  • Osallistujilla on oltava arkistoitu kasvainnäyte toimittamista varten.

• Kohortin 2 vaatimukset

  • Osallistujilla on täytynyt olla vähintään yksi taudin uusiutumisjakso, joka tällä hetkellä rajoittuu keuhkojen parenkyymiin ilman rajoituksia uusiutumisjaksojen lukumäärälle
  • Hoitavat lääkärit pitävät mahdollisena kaikkien mahdollisten epäiltyjen keuhkometastaasien alueiden kirurgista poistamista täydellisen remission saavuttamiseksi
  • Osallistujilla, joilla on keuhkosairaus vain toisella puolella, on oltava saatavilla arkistoitu kasvainnäyte lähetystä varten.

• Osallistujien on oltava täysin toipuneet kaikkien aikaisempien syövänvastaisten hoitojen akuuteista toksisista vaikutuksista. Osallistujien tulee täyttää seuraavat vähimmäispesuajat ennen ilmoittautumista:

  • Myelooiset kasvutekijät: Vähintään 14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän viimeisen annoksen jälkeen (esim. Neulasta) tai 7 päivää lyhytvaikutteisen kasvutekijän jälkeen.
  • Kantasolu- tai autologinen T-soluinfuusio: Kantasolu- tai autologisten T-solujen infuusion jälkeen on oltava kulunut vähintään 42 päivää.
  • Osallistujat eivät saa olla aiemmin saaneet olaparibia tai muuta PARP-inhibiittorihoitoa tai edenneet siinä.
  • Osallistujat eivät saa olla aiemmin saaneet ceralasertibi- tai muita ATR-estäjiä eivätkä edenneet siinä.

• Osallistujilla tulee olla normaali elinten toiminta alla määritellyllä tavalla.

  • Luuytimen toiminta

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1 250/uL
    • Verihiutaleet ≥100 000/uL (ei verihiutaleiden siirtoja viimeisten 28 päivän aikana)
    • Hemoglobiini ≥9 g/dl (ei verensiirtoa tai erytpoetiinia viimeisten 28 päivän aikana)

  • Maksan toiminta

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN, ellei potilaalla ole dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä
    • ASAT tai ALT ≤ 2,5 x ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin ne eivät voi olla > 5 x ULN

  • Munuaisten toiminta

    --- Seerumin kreatiniini iän/sukupuolen perusteella seuraavasti:

  • Ikä maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl)

    • Ikä: 12-
    • Ikä: 13 - < 16 vuotta Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl): Mies 1,5 Nainen 1,4
    • Ikä: ≥ 16 vuotta Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl): Mies 1,7 Nainen 1,4 TAI
    • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 70 ml/min/1,73 m2 osallistujille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin
• Osallistujien on kyettävä nielemään ehjät pillerit.
• Naispuolisilla osallistujilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 28 päivän kuluessa tutkimushoidosta, ja se on vahvistettava ennen hoitoa syklin 1 päivänä 1.
• Naaraat eivät saa imettää. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja heidän kumppaninsa, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia, on suostuttava kahden erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän yhdistelmään tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta, koko tutkimushoidon ajan ja vähintään kuukauden ajan viimeisestä. Tutkimuslääkkeen tai -lääkkeiden annoksen tai heidän on pidättäydyttävä kokonaan/todella kaikesta seksuaalisesta kanssakäymisestä.
• Seksuaalisesti aktiivisten miespotilaiden on oltava valmiita käyttämään esteehkäisyä tutkimuksen ajan ja 1 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen kaikkien seksikumppanien kanssa. Miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen ollessaan sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa, eivätkä he saa luovuttaa siittiöitä 6 kuukauteen viimeisen lääkeannoksen jälkeen. tutkia lääkettä. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, jos he ovat hedelmällisessä iässä. Todellinen pidättäytyminen molemmista sukupuolista on hyväksyttävä ehkäisymuoto, ja se on dokumentoitava sellaisena.
• Kyky ymmärtää ja/tai potilaan (tai vanhemman tai laillisesti valtuutetun edustajan, jos alaikäinen) halukkuus antaa tietoinen suostumus, joka on dokumentoitu käyttämällä laitoksen hyväksymää tietoisen suostumuksen menettelyä.
• Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai akuutti myelooinen leukemia (AML) tai oireet, jotka viittaavat MDS:ään/AML:ään.
• Potilaat, joilla on tiedossa oleva ataksia-telangiectasia diagnoosi.
• Sytotoksinen kemoterapia, hormonaalinen tai ei-hormonaalinen kohdennettu hoito 21 päivän sisällä syklistä 1 Päivä 1 ei ole sallittua (ei-sytotoksisilla lääkkeillä hoidettujen potilaiden kesto on viisi puoliaikaa).
• Immunoterapia 42 päivän sisällä syklistä 1 Päivä 1.
• Ennen YHTEENSÄ keuhkosäteilyä. Jos aikaisempi säteilytys sisälsi keuhkot, säteilytyksen on oltava päättynyt 12 viikkoa ennen sykliä 1 päivä 1 JA V20 (% keuhkoista, jotka saivat 20 Gy) ei saa ylittää 25 % TAI keskimääräisen keuhkoannoksen tulee olla alle 5 Gy. Vaikka nämä kelpoisuuskriteerit täyttyisivät, potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa sädehoitoa, mukaan lukien keuhkot, ovat kelvollisia vasta tutkimuksen PI:n tarkastelun ja hyväksynnän jälkeen.
• Palliatiivinen sädehoito kohtiin, jotka eivät sisällä keuhkoja, on oltava suoritettu vähintään 7 päivää ennen sykliä 1 päivää 1 (seuraavalla poikkeuksella: potilaiden, jotka saavat säteilyä yli 30 % luuytimestä tai joilla on laaja säteilykenttä, on oltava suoritettu 4 viikkoa ennen C1D1:tä. Potilas voi saada vakaan annoksen bisfosfonaatteja tai denosumabia luumetastaaseihin ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 5 päivää ennen tutkimushoitoa.
• Kortikosteroidien saaminen tai saaminen 14 päivää ennen sykliä 1 päivää 1 kortikosteroideja (annoksena > 10 mg prednisonia/vrk tai vastaava) mistä tahansa syystä. Paikallinen, inhaloitava tai oftalminen steroidien antaminen on hyväksyttävää.
• Suuri leikkaus 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta: potilaiden on oltava toipuneet kaikista suuren leikkauksen vaikutuksista.
• Mikä tahansa muu pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen tai hoidettu viimeisen kolmen vuoden aikana, lukuun ottamatta kohdunkaulan intraepiteelin neoplasiaa ja ei-melanooma-ihosyöpää, kanavasyöpää in situ, vaiheen 1 asteen 1 kohdun limakalvosyöpää tai muita kiinteitä kasvaimia, jotka on hoidettu parantavasti ei merkkejä sairaudesta ≥ 5 vuoteen ennen tutkimukseen tuloa.
• Lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja CTCAE-asteen 2 neuropatiaa, kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) luokka 2.
• Potilas, jonka vasemman kammion levossa oleva ejektiofraktio (LVEF) < 50 % mitattuna ECHO/MUGA:lla

• Mikä tahansa seuraavista sydänsairauksista tällä hetkellä tai viimeisten 6 kuukauden aikana (New York Heart Associationin (NYHA) ≥ luokka 2 soveltuvin osin):

  • Epästabiili angina pectoris
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai tiedossa olevan LVEF:n aleneminen < 55 %
  • Akuutti sydäninfarkti
  • Johtumishäiriö, jota ei saada hallintaan sydämentahdistimella tai lääkkeillä, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos
  • Merkittävät kammio- tai supraventrikulaariset rytmihäiriöt, esim. (potilaat, joilla on krooninen eteisvärinä, ilman muita sydämen poikkeavuuksia, ovat kelvollisia)
  • Potilaat, joilla on aivojen perfuusioongelmien riski, esim. kaulavaltimon ahtauma tai pre-synkopaaliset tai synkopaaliset jaksot, TIA:t
  • Hallitsematon verenpainetauti (aste 2 tai korkeampi), joka vaatii kliinistä toimenpiteitä

• Korjattu QT-aika (QTc) > 470 ms, saatu kolmesta EKG:stä 2-5 minuutin välein Frederician kaavalla

  • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, akuutti sydäninfarkti, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiailla ikä, johtumishäiriö, jota ei voida hallita sydämentahdistimella tai lääkkeillä.
• Potilaat, joilla on suhteellinen hypotensio (alle 5. persentiili iän/pituuden/sukupuolen perusteella tai systolinen ja/tai diastolinen verenpaine >15 % lähtötason alapuolella) tai kliinisesti merkittävä ortostaattinen hypotensio (systolisen verenpaineen lasku vähintään 20 mmHg 3 minuutissa seisten verrattuna istuma-/makuuasennosta mitattuun verenpaineeseen).
• Tunnettujen voimakkaiden sytokromi P (CYP) 3A:n estäjien (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, ritonaviiriga tai kobisistaatilla tehostetut proteaasi-inhibiittorit, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on viisi puoliintumisaikaa.
• Tunnettujen voimakkaiden (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on viisi puoliintumisaikaa, lukuun ottamatta mäkikuismaa, joka on 3 viikkoa.

Potilaalla on ollut resepti- tai reseptilääkkeitä tai muita tuotteita, joiden tiedetään olevan CYP3A4- ja/tai CYP2B6-substraatteja tai CYP3A4- ja/tai CYP2B6-substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen indeksi. Altistuminen muille CYP3A4:n ja/tai CYP2B6:n kautta metaboloituville lääkkeille saattaa olla vähäistä ja lisäseurantaa saatetaan tarvita. Rohdoslisäravinteiden tai kansanlääkkeiden (ja lääkkeiden ja elintarvikkeiden, jotka moduloivat merkittävästi CYP3A:n toimintaa) käyttöä tulee välttää. Tarvittaessa tällaisia ​​valmisteita voidaan antaa varoen ja käytön syy dokumentoidaan CRF:ssä. Katso lisätietoja liitteestä E.

• Suunniteltu yrttilääkkeiden käyttö 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joilla on kliinisesti merkittäviä seurauksia, jotka estävät ceralasertibin riittävän imeytymisen.
• Osallistujat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä olaparibille tai jollekin valmisteen apuaineelle tai jotka ovat vasta-aiheita syövän yhdistelmäaineelle paikallisten ohjeet.
• Osallistujat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä ceralasertibille tai jollekin valmisteen apuaineelle tai jotka ovat vasta-aiheisia syöpälääkkeiden yhdistelmälle paikallisten ohjeet.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Tutkijan arvioiden mukaan kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, jotka aiheuttavat potilaan myrkyllisyyden tai vaatimustenvastaisuuden riskin, jota ei voida hyväksyä. Esimerkkejä ovat, mutta niihin rajoittumatta, aktiiviset verenvuotodiateesit, munuaisensiirto, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, vaikea COPD, yläonttolaskimo -oireyhtymä, laaja kahdenvälinen keuhkosairaus korkearesoluutioisessa CT-kuvauksessa, vaikea Parkinsonin tauti, aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus, psykiatrinen tila tai aktiivinen infektio, mukaan lukien potilaat, joilla tiedetään olevan hepatiitti B, hepatiitti C ja ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai jotka tarvitsevat systeemisiä antibiootteja, sienilääkkeitä tai viruslääkkeitä.

Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.

• Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivometastaaseja. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit: keskushermoston ulkopuolinen sairaus, ei kliinistä näyttöä etenemisestä keskushermostolle suunnatun hoidon päättymisen jälkeen, vähintään 3 viikkoa sädehoidon päättymisen ja Kierto 1 Päivä 1 ja toipuminen merkittävästä (aste ≥ 3) akuutista toksisuudesta ilman jatkuvaa tarvetta > 10 mg prednisolonia päivässä tai vastaavaa annosta muuta kortikosteroidia. Jos potilas saa kortikosteroideja, hänen tulee saada vakaa kortikosteroidiannos, joka aloitetaan vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa.
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää.
• Selkäytimen kompressio tai metastaasit aivoissa, ellei niitä ole hoidettu, oireeton ja vakaa eikä vaadi steroideja vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.