Olaparib s ceralasertibem u recidivujícího osteosarkomu

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
• Věk > 12 let a ≤ 40 let
• Hmotnost > 40 kg
• Stav výkonnosti Lansky/Karnofsky ≥ 60 % pro účastníky ve věku ≥ 16 let a Lansky ≥ 60 % pro účastníky
• Odhadovaná délka života ≥16 týdnů.

• Požadavek na diagnostiku

  • Všichni účastníci musí mít histologickou verifikaci osteosarkomu při původní diagnóze nebo relapsu
  • Všichni účastníci musí mít onemocnění, které relabovalo nebo se stalo odolným vůči konvenční terapii

• Požadavky na kohortu 1

  • Účastníci musí mít měřitelnou nemoc podle RECIST v1.1. Alespoň jedna měřitelná léze, kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí počítačové tomografie (CT) (zobrazování magnetickou rezonancí [MRI], kde je CT kontraindikováno) a je vhodná pro opakované hodnocení podle RECIST v1.1.
  • Chirurgická resekce všech možných lokalizací onemocnění není proveditelná nebo bude mít za následek závažnou a/nebo nepřijatelnou morbiditu a na základě posouzení ošetřujícího zkoušejícího není k dispozici žádná jiná standardní péče.
  • Účastníci musí mít k dispozici archivní vzorek nádoru k odeslání.

• Požadavky na kohortu 2

  • Účastníci museli mít alespoň jednu epizodu recidivy onemocnění v současné době omezenou na plicní parenchym bez omezení počtu epizod recidivy
  • Chirurgická resekce všech možných lokalizací suspektních plicních metastáz za účelem dosažení kompletní remise je ošetřujícími lékaři považována za proveditelnou
  • Účastníci s plicním onemocněním pouze na jedné straně musí mít k dispozici archivní vzorek nádoru.

• Účastníci se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protirakovinné terapie. Účastníci musí před registrací splnit následující minimální vyprazdňovací lhůty:

  • Myeloidní růstové faktory: Nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. Neulasta) nebo 7 dní po krátkodobě působícím růstovém faktoru.
  • Infuze kmenových buněk nebo autologních T buněk: Po infuzi kmenových buněk nebo autologních T buněk musí uplynout alespoň 42 dní.
  • Účastníci nesměli dříve dostávat léčbu olaparibem nebo jiným inhibitorem PARP a pokračovat v léčbě.
  • Účastníci nesměli dříve dostávat ceralasertib nebo jiný ATR inhibitor a ani u nich postupovat.

• Účastníci musí mít normální orgánovou funkci, jak je definováno níže.

  • Funkce kostní dřeně

    • Absolutní počet neutrofilů ≥1 250/ul
    • Krevní destičky ≥ 100 000/ul (bez transfuze krevních destiček během posledních 28 dnů)
    • Hemoglobin ≥9 g/dl (bez krevní transfuze nebo použití erythpoetinu během posledních 28 dnů)

  • Funkce jater

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, pokud pacient neprokázal Gilbertův syndrom
    • AST nebo ALT ≤ 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě nemohou být > 5 x ULN

  • Funkce ledvin

    --- Sérový kreatinin na základě věku/pohlaví takto:

  • Maximální věk sérového kreatininu (mg/dl)

    • Věk: 12 až
    • Věk: 13 až < 16 let Maximální sérový kreatinin (mg/dl): Muž 1,5 Žena1,4
    • Věk: ≥ 16 let Maximální sérový kreatinin (mg/dl): Muž 1,7 Žena 1,4 NEBO
    • Clearance kreatininu ≥ 70 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Účastníci musí být schopni spolknout neporušené pilulky.
• Účastnice musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v cyklu 1, den 1.
• Samice nesmí kojit. Ženy ve fertilním věku a jejich partneři, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s užíváním 2 vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci od podpisu informovaného souhlasu, po celou dobu užívání studijní léčby a alespoň 1 měsíc po poslední dávka studovaného léku (léků), nebo se musí zcela/skutečně zdržet jakékoli formy pohlavního styku.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí být ochotni používat bariérovou antikoncepci po dobu trvání studie a po dobu 1 týdne po posledním podání studovaného léku se všemi sexuálními partnery. Muži musí během léčby a 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku používat kondom při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku a nesmí darovat sperma po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní lék. Partnerky pacientů mužského pohlaví by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), pokud jsou ve fertilním věku. Skutečná abstinence u obou pohlaví je přijatelnou formou antikoncepce a jako taková musí být zdokumentována.
• Schopnost porozumět a/nebo ochota pacienta (nebo rodiče nebo zákonně zmocněného zástupce, je-li nezletilý) poskytnout informovaný souhlas, zdokumentovaná pomocí institucionálně schváleného postupu informovaného souhlasu.
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci s myelodysplastickým syndromem (MDS) nebo akutní myeloidní leukémií (AML) nebo příznaky připomínající MDS/AML.
• Pacienti se známou diagnózou ataxie telangiektázie.
• Cytotoxická chemoterapie, hormonální nebo nehormonální cílená terapie během 21 dnů od cyklu 1 den 1 není povolena (u pacientů léčených necytotoxickými léky je povolena doba trvání pěti poločasů).
• Imunoterapie do 42 dnů od cyklu 1 den 1.
• Předchozí TOTAL plicní záření. Pokud předchozí ozařování zahrnovalo plíce, pak ozařování musí být dokončeno 12 týdnů před 1. cyklem 1. den A V20 (% plic, které obdržely 20 Gy) nesmí překročit 25 % NEBO střední dávka plic musí být nižší než 5 Gy. I když jsou tato kritéria vhodnosti splněna, pacienti, kteří podstoupili předchozí radioterapii včetně plic, jsou způsobilí pouze po přezkoumání a schválení studiem PI.
• Paliativní radioterapie na místa, která nezahrnují plíce, musí být dokončena 7 nebo více dní před cyklem 1 Den 1 (s následující výjimkou: pacienti, kteří dostávají záření na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření, musí být dokončeno 4 týdnů před C1D1. Pacient může dostávat stabilní dávku bisfosfonátů nebo denosumabu pro kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 5 dní před léčbou ve studii.
• Přijímat nebo dostávat během 14 dnů před cyklem 1 Den 1 kortikosteroidy (v dávce > 10 mg prednisonu/den nebo ekvivalentu) z jakéhokoli důvodu. Topické, inhalační nebo oftalmické podávání steroidů je přijatelné.
• Velký chirurgický výkon do 2 týdnů od zahájení studijní léčby: pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
• Jakákoli jiná malignita, která byla aktivní nebo byla léčena během posledních tří let, s výjimkou cervikální intraepiteliální neoplazie a nemelanomového kožního karcinomu, duktálního karcinomu in situ, karcinomu endometria 1. stupně stupně 1 nebo jiných solidních nádorů kurativně léčených žádné známky onemocnění po dobu ≥ 5 let před vstupem do studie.
• S výjimkou alopecie a neuropatie 2. stupně podle CTCAE jsou jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby ≥ Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) 2. stupně.
• Pacient s klidovou ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 % měřeno pomocí ECHO/MUGA

• Jakékoli z následujících srdečních onemocnění v současnosti nebo během posledních 6 měsíců (podle New York Heart Association (NYHA) ≥ třídy 2, kde je to relevantní):

  • Nestabilní angina pectoris
  • Městnavé srdeční selhání nebo známé snížení LVEF < 55 %
  • Akutní infarkt myokardu
  • Abnormalita vedení nekontrolovaná kardiostimulátorem nebo léky, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně
  • Významné ventrikulární nebo supraventrikulární arytmie, např. (vhodní jsou pacienti s chronickou frekvenčně řízenou fibrilací síní bez jiných srdečních abnormalit)
  • Pacienti s rizikem problémů s perfuzí mozku, např. anamnéza karotidové stenózy nebo presynkopálních nebo synkopálních epizod, TIA v anamnéze
  • Nekontrolovaná hypertenze (stupeň 2 nebo vyšší) vyžadující klinickou intervenci

• Korigovaný QT interval (QTc) > 470 msec získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG) s odstupem 2-5 minut pomocí vzorce Fredericia

  • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, akutní infarkt myokardu, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, bezprostřední rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let věk, poruchy vedení nekontrolované kardiostimulátorem nebo léky.
• Pacienti s relativní hypotenzí (méně než 5. percentil pro věk/výšku/pohlaví nebo systolický a/nebo diastolický krevní tlak >15 % pod výchozí hodnotou) nebo klinicky relevantní ortostatickou hypotenzí (pokles systolického krevního tlaku alespoň o 20 mm Hg během 3 minut stání ve srovnání s krevním tlakem získaným z polohy vsedě/vleže).
• Současné užívání známých silných inhibitorů cytochromu P (CYP) 3A (např.itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy posílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je pět poločasů.
• Současné užívání známých účinných látek (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je pět poločasů, s výjimkou třezalky, která je 3 týdny.

Pacient měl léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty známé jako substráty CYP3A4 a/nebo CYP2B6 nebo substráty CYP3A4 a/nebo CYP2B6 s úzkým terapeutickým indexem. Expozice dalším lékům metabolizovaným CYP3A4 a/nebo CYP2B6 může být snížena a může být vyžadováno další sledování Je třeba zabránit používání bylinných doplňků nebo „lidových léků“ (a léků a potravin, které významně modulují aktivitu CYP3A). Je-li to považováno za nutné, mohou být takové produkty podávány opatrně a důvod použití je zdokumentován v CRF. Další podrobnosti naleznete v příloze E.

• Plánované užívání rostlinných léků do 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění nebo předchozí významná resekce střeva s klinicky významnými následky, které by bránily adekvátní absorpci ceralasertibu.
• Účastníci se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku nebo s jakoukoli kontraindikací kombinovaného protinádorového léčiva podle místních informací o předepisování.
• Účastníci se známou přecitlivělostí na ceralasertib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku nebo s jakoukoli kontraindikací kombinovaného protinádorového léčiva podle místních informací o předepisování.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Jak posoudil zkoušející, jakýkoli důkaz o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních, který pacienta vystavuje nepřijatelnému riziku toxicity nebo nedodržování předpisů. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na, aktivní krvácivou diatézu, transplantaci ledvin, nekontrolované závažné záchvatové onemocnění, těžkou CHOPN, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé bilaterální plicní onemocnění na CT vyšetření s vysokým rozlišením, těžkou Parkinsonovu chorobu, aktivní zánětlivé onemocnění střev, psychiatrický stav nebo aktivní infekce včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má hepatitidu B, hepatitidu C a virus lidské imunodeficience (HIV) nebo vyžaduje systémová antibiotika, antimykotika nebo antivirotika.

Screening na chronické stavy není nutný.

• Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Pacienti s anamnézou léčených metastáz do centrálního nervového systému (CMS) jsou vhodní za předpokladu, že splňují všechna následující kritéria: je přítomno onemocnění mimo CNS, žádný klinický důkaz progrese od dokončení terapie zaměřené na CNS, minimálně 3 týdny mezi dokončením radioterapie a Cyklus 1 Den 1 a zotavení z významné (stupeň ≥ 3) akutní toxicity bez trvalého požadavku na >10 mg prednisolonu denně nebo ekvivalentní dávku jiného kortikosteroidu. Pokud pacient užívá kortikosteroidy, měl by dostávat stabilní dávku kortikosteroidů, která by měla být zahájena nejméně 4 týdny před léčbou.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce.
• Komprese míchy nebo mozkové metastázy, pokud nejsou léčeny, jsou asymptomatické a stabilní a nevyžadují steroidy alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby.