Olaparib con ceralasertib en osteosarcoma recidivante

Criterios de inclusión:

• Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Edad > 12 años y ≤ 40 años
• Peso > 40 kg
• Estado funcional de Lansky/Karnofsky ≥ 60 % para participantes ≥ 16 años de edad y Lansky ≥ 60 % para participantes
• Esperanza de vida estimada de ≥16 semanas.

• Requisito de diagnóstico

  • Todos los participantes deben tener verificación histológica de osteosarcoma en el diagnóstico original o recaída
  • Todos los participantes deben tener una enfermedad que haya recaído o se haya vuelto refractaria a la terapia convencional.

• Requisitos de la cohorte 1

  • Los participantes deben tener una enfermedad medible según RECIST v1.1. Al menos una lesión medible que pueda evaluarse con precisión al inicio mediante tomografía computarizada (TC) (imagen por resonancia magnética [IRM] donde la TC está contraindicada) y que sea adecuada para una evaluación repetida según RECIST v1.1.
  • La resección quirúrgica de todos los sitios posibles de la enfermedad no es factible o dará como resultado una morbilidad importante y/o inaceptable y no hay otro tratamiento estándar disponible según la evaluación del investigador tratante
  • Los participantes deben tener una muestra de tumor de archivo disponible para su envío.

• Requisitos de la cohorte 2

  • Los participantes deben haber tenido al menos un episodio de recurrencia de la enfermedad actualmente limitado al parénquima pulmonar sin límites en el número de episodios de recurrencia
  • Los médicos tratantes consideran factible la resección quirúrgica de todos los sitios posibles de sospecha de metástasis pulmonar para lograr una remisión completa.
  • Los participantes con enfermedad pulmonar en un solo lado deben tener una muestra de tumor de archivo disponible para su envío.

• Los participantes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas anteriores. Los participantes deben cumplir con los siguientes períodos mínimos de lavado antes del registro:

  • Factores de crecimiento mieloide: al menos 14 días después de la última dosis del factor de crecimiento de acción prolongada (p. Neulasta) o 7 días después del factor de crecimiento de acción corta.
  • Infusión de células madre o células T autólogas: deben haber transcurrido al menos 42 días después de la infusión de células madre o células T autólogas.
  • Los participantes no deben haber recibido y progresado previamente con olaparib u otra terapia con inhibidores de PARP.
  • Los participantes no deben haber recibido y progresado previamente con ceralasertib u otra terapia con inhibidores de ATR.

• Los participantes deben tener una función orgánica normal como se define a continuación.

  • Función de la médula ósea

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1250/uL
    • Plaquetas ≥100.000/uL (sin transfusiones de plaquetas en los últimos 28 días)
    • Hemoglobina ≥9 g/dL (sin transfusión de sangre o uso de eritropoetina en los últimos 28 días)

  • función hepática

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN a menos que el paciente tenga síndrome de Gilbert documentado
    • AST o ALT ≤ 2,5 x ULN, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso no pueden ser > 5 x ULN

  • Función renal

    --- Una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

  • Edad Creatinina sérica máxima (mg/dL)

    • Edad: 12 a
    • Edad: 13 a < 16 años Creatinina sérica máxima (mg/dL): Hombre 1,5 Mujer 1,4
    • Edad: ≥ 16 años Creatinina sérica máxima (mg/dL): Hombre 1,7 Mujer 1,4 O
    • Depuración de creatinina ≥ 70 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Los participantes deben poder tragar pastillas intactas.
• Las participantes femeninas deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmado antes del tratamiento en el Día 1 del Ciclo 1.
• Las hembras no deben estar amamantando. Las mujeres en edad fértil y sus parejas, que son sexualmente activas, deben aceptar el uso combinado de 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos desde la firma del consentimiento informado, durante todo el período de tratamiento del estudio y durante al menos 1 mes después del último dosis de los medicamentos del estudio, o deben abstenerse total/verdaderamente de cualquier forma de relación sexual.
• Los pacientes masculinos sexualmente activos deben estar dispuestos a usar anticonceptivos de barrera durante la duración del estudio y durante 1 semana después de la última administración del fármaco del estudio, con todas las parejas sexuales. Los pacientes varones deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil y no deben donar esperma durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco de estudio. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva durante 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio si están en edad fértil. La verdadera abstinencia para ambos sexos es una forma aceptable de anticoncepción y debe documentarse como tal.
• Capacidad de comprensión y/o voluntad del paciente (o padre o representante legalmente autorizado, si es menor) para dar su consentimiento informado, documentado mediante un procedimiento de consentimiento informado aprobado institucionalmente.
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.

Criterio de exclusión:

• Participantes con síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML) o características sugestivas de MDS/AML.
• Pacientes con un diagnóstico conocido de ataxia telangiectasia.
• No se permite la quimioterapia citotóxica, la terapia dirigida hormonal o no hormonal dentro de los 21 días del Día 1 del Ciclo 1 (se permite una duración de cinco medios tiempos para los pacientes tratados con medicamentos no citotóxicos).
• Inmunoterapia dentro de los 42 días del Ciclo 1 Día 1.
• Radiación pulmonar TOTAL previa. Si la radiación anterior incluía pulmón, entonces la radiación debe haberse completado 12 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1 Y V20 (% de pulmón que recibió 20 Gy) no debe exceder el 25 % O la dosis pulmonar media debe ser inferior a 5 Gy. Incluso si se cumplen estos criterios de elegibilidad, los pacientes que han recibido radioterapia previa, incluida la de pulmón, solo son elegibles después de la revisión y aprobación del IP del estudio.
• La radioterapia paliativa en sitios que no incluyen el pulmón debe haberse completado 7 o más días antes del Día 1 del Ciclo 1 (con la siguiente excepción: los pacientes que reciben radiación en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación deben haber completado 4 semanas antes de C1D1. El paciente puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 5 días antes del tratamiento del estudio.
• Recibir o haber recibido durante los 14 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1, corticosteroides (a una dosis > 10 mg de prednisona/día o equivalente) por cualquier motivo. Es aceptable la administración tópica, inhalada u oftálmica de esteroides.
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio: los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
• Cualquier otra neoplasia maligna que haya estado activa o tratada en los últimos tres años, con la excepción de la neoplasia intraepitelial cervical y el cáncer de piel no melanoma, el carcinoma ductal in situ, el carcinoma endometrial grado 1 en estadio 1 u otros tumores sólidos tratados curativamente con sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años antes del ingreso al estudio.
• Con la excepción de la alopecia y la neuropatía de grado 2 de CTCAE, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa ≥ Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) de grado 2.
• Paciente con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en reposo < 50% medida por ECHO/MUGA

• Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o en los últimos 6 meses (según la New York Heart Association (NYHA) ≥ Clase 2 cuando corresponda):

  • Angina de pecho inestable
  • Insuficiencia cardíaca congestiva o FEVI reducida conocida < 55 %
  • Infarto agudo del miocardio
  • Alteración de la conducción no controlada con marcapasos o medicación, p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado
  • Arritmias ventriculares o supraventriculares significativas, p. (son elegibles los pacientes con fibrilación auricular crónica controlada en ausencia de otras anomalías cardíacas)
  • Pacientes con riesgo de problemas de perfusión cerebral, por ejemplo, antecedentes médicos de estenosis carotídea o episodios presincopales o sincopales, antecedentes de AIT
  • Hipertensión no controlada (grado 2 o superior) que requiere intervención clínica

• Intervalo QT corregido (QTc) > 470 mseg obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG) con 2 a 5 minutos de diferencia usando la fórmula de Fredericia

  • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable, infarto agudo de miocardio, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares inmediatos de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años de edad. edad, alteración de la conducción no controlada con marcapasos o medicación.
• Pacientes con hipotensión relativa (menos del percentil 5 para edad/altura/sexo o presión arterial sistólica y/o diastólica >15 % por debajo del valor inicial) o hipotensión ortostática clínicamente relevante (una caída de la presión arterial sistólica de al menos 20 mm Hg en 3 minutos de bipedestación en comparación con la presión arterial obtenida en posición sentada/supina).
• El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos del citocromo P (CYP) 3A (p. ej., itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados del CYP3A (p. ej. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de cinco vidas medias.
• El uso concomitante de potentes conocidos (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) Inductores de CYP3A (p. ej., bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de cinco vidas medias, excepto para la hierba de San Juan, que es de 3 semanas.

El paciente ha recibido medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que son sustratos de CYP3A4 y/o CYP2B6 o sustratos de CYP3A4 y/o CYP2B6 con un índice terapéutico estrecho. La exposición a otros fármacos metabolizados por CYP3A4 y/o CYP2B6 puede reducirse y puede ser necesaria una monitorización adicional. Se debe desaconsejar el uso de suplementos de hierbas o "remedios caseros" (y medicamentos y alimentos que modulan significativamente la actividad de CYP3A). Si se considera necesario, dichos productos pueden administrarse con precaución y el motivo de uso documentado en el CRF. Consulte el Apéndice E para obtener más detalles.

• Uso planificado de medicamentos a base de hierbas dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas o resección intestinal significativa previa, con secuelas clínicamente significativas que imposibiliten la absorción adecuada de ceralasertib.
• Participantes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a cualquiera de los excipientes del producto o cualquier contraindicación a la combinación de agentes anticancerígenos según la información de prescripción local.
• Participantes con hipersensibilidad conocida a ceralasertib o a cualquiera de los excipientes del producto o cualquier contraindicación a la combinación de agentes anticancerígenos según la información de prescripción local.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas que coloque al paciente en un riesgo inaceptable de toxicidad o incumplimiento. Los ejemplos incluyen, entre otros, diátesis hemorrágica activa, trasplante renal, trastorno convulsivo mayor no controlado, EPOC grave, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral extensa en una tomografía computarizada de alta resolución, enfermedad de Parkinson grave, enfermedad inflamatoria intestinal activa, afección psiquiátrica , o infección activa, incluido cualquier paciente que se sepa que tiene hepatitis B, hepatitis C y virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o que requiera antibióticos sistémicos, antifúngicos o medicamentos antivirales.

No se requiere la detección de enfermedades crónicas.

• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. Los pacientes con antecedentes de metástasis del sistema nervioso central (CMS) tratadas son elegibles siempre que cumplan con todos los siguientes criterios: enfermedad fuera del SNC presente, sin evidencia clínica de progresión desde la finalización de la terapia dirigida al SNC, mínimo 3 semanas entre la finalización de la radioterapia y Ciclo 1 Día 1 y recuperación de toxicidad aguda significativa (Grado ≥ 3) sin necesidad continua de >10 mg de prednisolona por día o una dosis equivalente de otro corticosteroide. Si toma corticosteroides, el paciente debe recibir una dosis estable de corticosteroides, iniciada al menos 4 semanas antes del tratamiento.
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando.
• Pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no emplean un método eficaz de control de la natalidad.
• Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que se traten, asintomáticos y estables y que no requieran esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.