Olaparib med ceralasertib i tilbagevendende osteosarkom

Inklusionskriterier:

• Tilvejebringelse af informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
• Alder > 12 år og ≤ 40 år
• Vægt > 40 kg
• Lansky/Karnofsky præstationsstatus ≥ 60 % for deltagere ≥ 16 år og Lansky ≥ 60 % for deltagere
• Estimeret forventet levetid på ≥16 uger.

• Diagnosekrav

  • Alle deltagere skal have histologisk verifikation af osteosarkom ved oprindelig diagnose eller tilbagefald
  • Alle deltagere skal have en sygdom, der er vendt tilbage eller er blevet refraktær over for konventionel behandling

• Kohorte 1-krav

  • Deltagerne skal have målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1. Mindst én målbar læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved computertomografi (CT) (magnetisk resonansbilleddannelse [MRI], hvor CT er kontraindiceret) og er egnet til gentagen vurdering i henhold til RECIST v1.1.
  • Kirurgisk resektion af alle mulige sygdomssteder er ikke mulig eller vil resultere i større og/eller uacceptabel sygelighed, og ingen anden standardbehandling er tilgængelig pr. vurdering af den behandlende investigator
  • Deltagerne skal have arkivtumorprøver til rådighed for indsendelse.

• Kohorte 2-krav

  • Deltagerne skal have haft mindst én episode med sygdomstilbagefald i øjeblikket begrænset til lungeparenkymet uden grænser for antallet af tilbagefaldsepisoder
  • Kirurgisk resektion af alle mulige steder med mistanke om lungemetastaser for at opnå en fuldstændig remission anses for mulig af behandlende læger
  • Deltagere med lungesygdomme på kun den ene side skal have arkivtumorprøver til rådighed for indsendelse.

• Deltagerne skal være kommet sig fuldstændigt fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancerterapi. Deltagere skal overholde følgende minimumsudvaskningsperioder før tilmelding:

  • Myeloid vækstfaktorer: Mindst 14 dage efter den sidste dosis af langtidsvirkende vækstfaktor (f. Neulasta) eller 7 dage efter korttidsvirkende vækstfaktor.
  • Stamcelle- eller autolog T-celle-infusion: Der skal være gået mindst 42 dage efter stamcelle- eller autolog T-celle-infusion.
  • Deltagerne må ikke tidligere have modtaget og udviklet olaparib eller anden PARP-hæmmerbehandling.
  • Deltagerne må ikke tidligere have modtaget og udviklet sig med ceralasertib eller anden ATR-hæmmerbehandling.

• Deltagerne skal have normal organfunktion som defineret nedenfor.

  • Knoglemarvsfunktion

    • Absolut neutrofiltal ≥1.250/uL
    • Blodplader ≥100.000/uL (uden blodpladetransfusioner inden for de sidste 28 dage)
    • Hæmoglobin ≥9 g/dL (uden blodtransfusion eller brug af erythpoetin inden for de seneste 28 dage)

  • Leverfunktion

    • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN, medmindre patienten har dokumenteret Gilberts syndrom
    • ASAT eller ALAT ≤ 2,5 x ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de ikke kan være > 5x ULN

  • Nyrefunktion

    --- Et serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

  • Aldersmaksimal serumkreatinin (mg/dL)

    • Alder: 12 til
    • Alder: 13 til < 16 år Maksimal serumkreatinin (mg/dL): Mand 1,5 Kvinde1,4
    • Alder: ≥ 16 år Maksimal serumkreatinin (mg/dL): Mand 1,7 Kvinde 1,4 ELLER
    • Kreatininclearance ≥ 70 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionel normal
• Deltagerne skal kunne sluge intakte piller.
• Kvindelige deltagere skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandlingen og bekræftet før behandling på cyklus 1 dag 1.
• Hunnerne må ikke amme. Kvinder i den fødedygtige alder og deres partnere, som er seksuelt aktive, skal acceptere brugen af ​​2 højeffektive præventionsformer i kombination fra underskrivelsen af ​​det informerede samtykke, i hele studieperioden og i mindst 1 måned efter sidste dosis af undersøgelseslægemidler, eller de skal helt/virkelig afholde sig fra enhver form for samleje.
• Mandlige patienter, der er seksuelt aktive, skal være villige til at bruge barriereprævention i hele undersøgelsens varighed og i 1 uge efter den sidste undersøgelses lægemiddeladministration med alle seksuelle partnere. Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 6 måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidler, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder og må ikke donere sæd i 6 måneder efter den sidste dosis af studere lægemiddel. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv præventionsform i 6 måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidler, hvis de er i den fødedygtige alder. Ægte afholdenhed for begge køn er en acceptabel form for prævention og skal dokumenteres som sådan.
• Evne til at forstå og/eller patientens (eller forælder eller juridisk autoriseret repræsentant, hvis mindreårig) vilje til at give informeret samtykke, dokumenteret ved hjælp af en institutionelt godkendt procedure for informeret samtykke.
• Patienten er villig til og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML) eller træk, der tyder på MDS/AML.
• Patienter med en kendt diagnose ataxia telangiectasia.
• Cytotoksisk kemoterapi, hormonal eller ikke-hormonal målrettet terapi inden for 21 dage efter cyklus 1 Dag 1 er ikke tilladt (en varighed på fem halve gange er tilladt for patienter behandlet med ikke-cytotoksiske lægemidler).
• Immunterapi inden for 42 dage efter cyklus 1 dag 1.
• Forudgående TOTAL lungestråling. Hvis tidligere stråling omfattede lunger, skal strålingen være afsluttet 12 uger før cyklus 1 dag 1 OG V20 (% af lungerne, der modtog 20Gy) må ikke overstige 25% ELLER den gennemsnitlige lungedosis skal være mindre end 5Gy. Selvom disse berettigelseskriterier er opfyldt, er patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling, inklusive lunger, kun kvalificerede efter gennemgang og godkendelse af undersøgelsens PI.
• Palliativ strålebehandling til steder, der ikke inkluderer lunger, skal være afsluttet 7 eller flere dage før cyklus 1 dag 1 (med følgende undtagelse: patienter, der modtager stråling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålingsfelt, skal være afsluttet 4 uger før C1D1. Patienten kan modtage en stabil dosis af bisfosfonater eller denosumab til knoglemetastaser før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 5 dage før undersøgelsesbehandlingen.
• Modtagelse af eller har modtaget i løbet af de 14 dage forud for cyklus 1 dag 1 kortikosteroider (i en dosis > 10 mg prednison/dag eller tilsvarende) uanset årsag. Topisk, inhaleret eller oftalmisk steroidadministration er acceptabel.
• Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling: Patienterne skal være kommet sig over alle virkninger af enhver større operation.
• Enhver anden malignitet, som har været aktiv eller behandlet inden for de seneste tre år, med undtagelse af cervikal intra-epitelial neoplasi og non-melanom hudcancer, Ductal Carcinoma in Situ, stadium 1 grad 1 endometriecarcinom eller andre solide tumorer behandlet kurativt med ingen tegn på sygdom i ≥ 5 år før studiestart.
• Med undtagelse af alopeci og CTCAE grad 2 neuropati, eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2.
• Patient med hvilende venstre ventrikulære ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % målt ved ECHO/MUGA

• Enhver af følgende hjertesygdomme i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder (af New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2, hvor det er relevant):

  • Ustabil angina pectoris
  • Kongestiv hjertesvigt eller kendt reduceret LVEF < 55 %
  • Akut myokardieinfarkt
  • Ledningsabnormitet ikke kontrolleret med pacemaker eller medicin f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok
  • Betydelige ventrikulære eller supraventrikulære arytmier f.eks. (patienter med kronisk frekvensstyret atrieflimren i fravær af andre hjerteabnormaliteter er kvalificerede)
  • Patienter med risiko for hjerneperfusionsproblemer, f.eks. sygehistorie med carotisstenose eller præ-synkopale eller synkopale episoder, historie med TIA'er
  • Ukontrolleret hypertension (grad 2 eller derover), der kræver klinisk intervention

• Korrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) med 2-5 minutters mellemrum ved hjælp af Fredericia-formlen

  • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris, akut myokardieinfarkt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, umiddelbar familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år. alder, ledningsabnormitet ikke kontrolleret med pacemaker eller medicin.
• Patienter med relativ hypotension (mindre end 5. percentil for alder/højde/køn eller systolisk og/eller diastolisk blodtryk >15 % under baseline) eller klinisk relevant ortostatisk hypotension (et fald i systolisk blodtryk på mindst 20 mm Hg inden for 3 minutter af stående sammenlignet med blodtryk opnået fra siddende/liggende stilling).
• Samtidig brug af kendte potente cytokrom P (CYP) 3A-hæmmere (f.eks. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderat CYP3A (f.eks. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er fem halveringstider.
• Samtidig brug af kendt potent (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er fem halveringstider, bortset fra perikon, som er 3 uger.

Patienten har haft receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller andre produkter, der vides at være CYP3A4- og/eller CYP2B6-substrater eller CYP3A4- og/eller CYP2B6-substrater med et snævert terapeutisk indeks. Eksponering af andre lægemidler, der metaboliseres af CYP3A4 og/eller CYP2B6, kan reduceres, og yderligere overvågning kan være påkrævet. Brugen af ​​naturlægemidler eller "folkemidler" (og medicin og fødevarer, der signifikant modulerer CYP3A-aktivitet) bør frarådes. Hvis det skønnes nødvendigt, kan sådanne produkter administreres med forsigtighed, og årsagen til brugen er dokumenteret i CRF. Se venligst Appendiks E for yderligere detaljer.

• Planlagt urtemedicin anvendes inden for 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme eller tidligere betydelig tarmresektion med klinisk signifikante følgesygdomme, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af ceralasertib.
• Deltagere med en kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet eller en hvilken som helst kontraindikation for kombinationsmidlet mod kræft i henhold til lokal ordinationsinformation.
• Deltagere med en kendt overfølsomhed over for ceralasertib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet eller enhver kontraindikation over for kombinationsmidlet mod kræft i henhold til lokal ordinationsinformation.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Som vurderet af investigator, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, der sætter patienten i en uacceptabel risiko for toksicitet eller manglende overholdelse. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, aktive blødningsdiateser, nyretransplantation, ukontrolleret alvorlig anfaldssygdom, svær KOL, superior vena cava syndrom, omfattende bilateral lungesygdom på højopløsnings CT-scanning, svær Parkinsons sygdom, aktiv inflammatorisk tarmsygdom, psykiatrisk tilstand eller aktiv infektion, herunder enhver patient, der vides at have hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV) eller som kræver systemiske antibiotika, svampedræbende midler eller antivirale lægemidler.

Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.

• Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. Patienter med en historie med behandlede metastaser i centralnervesystemet (CMS) er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier: sygdom uden for CNS er til stede, ingen kliniske tegn på progression siden afslutning af CNS-styret behandling, minimum 3 uger mellem afslutning af strålebehandling og Cyklus 1 dag 1 og bedring fra signifikant (grad ≥ 3) akut toksicitet uden løbende behov for >10 mg prednisolon pr. dag eller en tilsvarende dosis af andet kortikosteroid. Hvis patienten tager kortikosteroider, skal patienten have en stabil dosis af kortikosteroider, der startes mindst 4 uger før behandlingen.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer.
• Mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode.
• Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, medmindre de er behandlet, asymptomatiske og stabile og ikke kræver steroider i mindst 4 uger før start af studiebehandling.