Олапариб с цераласертибом при рецидивирующей остеосаркоме

Критерии включения:

• Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
• Возраст > 12 лет и ≤ 40 лет
• Вес > 40 кг
• Статус работоспособности Лански/Карнофски ≥ 60 % для участников в возрасте ≥ 16 лет и Лански ≥ 60 % для участников
• Расчетная продолжительность жизни ≥16 недель.

• Требование диагностики

  • Все участники должны иметь гистологическую верификацию остеосаркомы при первоначальном диагнозе или рецидиве.
  • Все участники должны иметь заболевание, которое рецидивировало или стало невосприимчивым к традиционной терапии.

• Когорта 1 Требования

  • Участники должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST v1.1. По крайней мере одно поддающееся измерению поражение, которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью компьютерной томографии (КТ) (магнитно-резонансная томография [МРТ], если КТ противопоказана) и которое подходит для повторной оценки в соответствии с RECIST v1.1.
  • Хирургическая резекция всех возможных очагов заболевания невозможна или приведет к серьезной и/или неприемлемой заболеваемости, и, по оценке лечащего исследователя, отсутствует другой стандарт лечения.
  • Участники должны иметь архивный образец опухоли, доступный для отправки.

• Когорта 2 Требования

  • Участники должны иметь по крайней мере один эпизод рецидива заболевания, в настоящее время ограниченного паренхимой легкого, без ограничения количества эпизодов рецидива.
  • Хирургическая резекция всех возможных мест предполагаемых легочных метастазов с целью достижения полной ремиссии считается лечащим врачом возможной.
  • Участники с заболеванием легких только с одной стороны должны иметь архивный образец опухоли, доступный для отправки.

• Участники должны были полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии. Перед регистрацией участники должны пройти следующие минимальные периоды вымывания:

  • Миелоидные факторы роста: не менее чем через 14 дней после введения последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или через 7 дней после короткодействующего фактора роста.
  • Инфузия стволовых клеток или аутологичных Т-клеток: после инфузии стволовых клеток или аутологичных Т-клеток должно пройти не менее 42 дней.
  • Участники не должны ранее получать и прогрессировать на терапии олапарибом или другим ингибитором PARP.
  • Участники не должны ранее получать и прогрессировать на терапии цераласертибом или другим ингибитором ATR.

• Участники должны иметь нормальную функцию органов, как определено ниже.

  • Функция костного мозга

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1250/мкл
    • Тромбоциты ≥100 000/мкл (без трансфузий тромбоцитов в течение последних 28 дней)
    • Гемоглобин ≥9 г/дл (без переливания крови или применения эритпоэтина в течение последних 28 дней)

  • Функция печени

    • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН, если у пациента не подтвержден синдром Жильбера.
    • АСТ или АЛТ ≤ 2,5 х ВГН, если нет метастазов в печень, в этом случае они не могут быть > 5 х ВГН

  • Функция почек

    --- Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола:

  • Возраст Максимальный сывороточный креатинин (мг/дл)

    • Возраст: от 12 до
    • Возраст: от 13 до < 16 лет Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл): Мужчины 1,5 Женщины 1,4
    • Возраст: ≥ 16 лет Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл): Мужчины 1,7 Женщины 1,4 ИЛИ
    • Клиренс креатинина ≥ 70 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Участники должны быть в состоянии проглотить неповрежденные таблетки.
• Участницы женского пола должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 28 дней после начала исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в День 1 цикла 1.
• Самки не должны кормить грудью. Женщины детородного возраста и их партнеры, ведущие половую жизнь, должны дать согласие на использование 2-х высокоэффективных форм контрацепции в сочетании с момента подписания информированного согласия, в течение всего периода приема исследуемого препарата и не менее 1 месяца после последнего. дозы исследуемого(ых) препарата(ов), или они должны полностью/действительно воздерживаться от любых форм полового акта.
• Сексуально активные пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию на время исследования и в течение 1 недели после последнего приема исследуемого препарата со всеми половыми партнерами. Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (препаратов) при половом акте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста и не должны сдавать сперму в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. изучить препарат. Партнерши-женщины пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (препаратов), если они способны к деторождению. Истинное воздержание для любого пола является приемлемой формой контрацепции и должно быть задокументировано как таковое.
• Способность понять и/или готовность пациента (или родителя или законного представителя, если он несовершеннолетний) дать информированное согласие, задокументированное с использованием утвержденной учреждением процедуры информированного согласия.
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования.

Критерий исключения:

• Участники с миелодиспластическим синдромом (МДС) или острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) или признаками, свидетельствующими о МДС/ОМЛ.
• Пациенты с известным диагнозом атаксия-телеангиэктазия.
• Цитотоксическая химиотерапия, гормональная или негормональная таргетная терапия в течение 21 дня 1-го дня цикла не допускается (для пациентов, получающих лечение нецитотоксическими препаратами, допускается пятикратная продолжительность).
• Иммунотерапия в течение 42 дней цикла 1 День 1.
• Предшествующее ПОЛНОЕ облучение легких. Если предыдущее облучение включало легкие, то облучение должно быть завершено за 12 недель до цикла 1, день 1, И V20 (% легкого, получившего 20 Гр) не должно превышать 25% ИЛИ средняя доза в легких должна быть менее 5 Гр. Даже если эти критерии приемлемости соблюдены, пациенты, ранее получавшие лучевую терапию, включая легочную, имеют право на участие только после рассмотрения и одобрения PI исследования.
• Паллиативная лучевая терапия участков, не включая легкие, должна быть завершена за 7 или более дней до цикла 1 День 1 (за следующим исключением: пациенты, получающие облучение более 30% костного мозга или с широким полем облучения, должны быть завершены 4 за несколько недель до C1D1. Пациент может получать стабильную дозу бисфосфонатов или деносумаба при метастазах в кости до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 5 дней до исследуемого лечения.
• Прием или прием в течение 14 дней до 1-го дня цикла 1 кортикостероидов (в дозе > 10 мг преднизолона/день или эквивалента) по любой причине. Допускается местное, ингаляционное или глазное введение стероидов.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 2 недель после начала исследуемого лечения: пациенты должны оправиться от любых последствий любого серьезного хирургического вмешательства.
• Любое другое злокачественное новообразование, которое было активным или лечилось в течение последних трех лет, за исключением цервикальной интраэпителиальной неоплазии и немеланомного рака кожи, протоковой карциномы in situ, рака эндометрия 1 стадии 1 степени или других солидных опухолей, радикально леченных с помощью отсутствие признаков заболевания в течение ≥ 5 лет до включения в исследование.
• За исключением алопеции и невропатии 2 степени по CTCAE, любая неустраненная токсичность от предшествующей терапии ≥ 2 степени по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE).
• Пациент с фракцией выброса левого желудочка в покое (ФВЛЖ) < 50% по данным ЭХО/МУГА

• Любое из следующих сердечных заболеваний в настоящее время или в течение последних 6 месяцев (согласно New York Heart Association (NYHA) ≥ Класс 2, где применимо):

  • Нестабильная стенокардия
  • Застойная сердечная недостаточность или известная сниженная ФВ ЛЖ < 55%
  • Острый инфаркт миокарда
  • Нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами, например. полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца III степени
  • Значительные желудочковые или суправентрикулярные аритмии, например. (пациенты с хронической фибрилляцией предсердий с контролируемым ритмом при отсутствии других сердечных аномалий подходят)
  • Пациенты с риском возникновения проблем с перфузией головного мозга, например стеноз сонных артерий в анамнезе или пресинкопальные или обморочные эпизоды, ТИА в анамнезе
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (степень 2 или выше), требующая клинического вмешательства

• Скорректированный интервал QT (QTc)> 470 мс, полученный из 3 электрокардиограмм (ЭКГ) с интервалом 2–5 минут с использованием формулы Фредеричи.

  • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск возникновения аритмий, такие как застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, ближайший семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет. возраст, нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами.
• Пациенты с относительной гипотензией (менее 5-го процентиля по возрасту/росту/полу или систолическое и/или диастолическое артериальное давление >15% ниже исходного уровня) или клинически значимой ортостатической гипотензией (падение систолического артериального давления не менее чем на 20 мм рт.ст. в течение 3 минут). положения стоя по сравнению с артериальным давлением, полученным в положении сидя/на спине).
• Одновременное применение известных сильнодействующих ингибиторов цитохрома P (CYP) 3A (например, итраконазола, телитромицина, кларитромицина, ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром или кобицистатом, индинавира, саквинавира, нелфинавира, боцепревира, телапревира) или умеренных ингибиторов CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет пять периодов полувыведения.
• Одновременное применение с известными сильнодействующими препаратами (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет пять периодов полувыведения, за исключением зверобоя продырявленного, который составляет 3 недели.

Пациент принимал рецептурные или безрецептурные препараты или другие продукты, которые, как известно, являются субстратами CYP3A4 и/или CYP2B6 или субстратами CYP3A4 и/или CYP2B6 с узким терапевтическим индексом. Воздействие других препаратов, метаболизируемых CYP3A4 и/или CYP2B6, может быть снижено, и может потребоваться дополнительный мониторинг. Не следует поощрять использование растительных добавок или «народных средств» (а также лекарств и пищевых продуктов, которые значительно модулируют активность CYP3A). При необходимости такие продукты можно вводить с осторожностью, а причина их использования документируется в ИРК. Дополнительные сведения см. в Приложении E.

• Запланированное использование растительных препаратов в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта или резекция кишечника в анамнезе с клинически значимыми последствиями, препятствующими адекватному всасыванию цераласертиба.
• Участники с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продукта или любыми противопоказаниями к комбинированному противораковому средству в соответствии с местной информацией о назначении.
• Участники с известной гиперчувствительностью к цераласертибу или любому из вспомогательных веществ продукта или любыми противопоказаниями к комбинированному противораковому средству в соответствии с местной информацией о назначении.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, которые подвергают пациента неприемлемому риску токсичности или несоблюдения режима лечения. Примеры включают, но не ограничиваются ими, активный геморрагический диатез, трансплантацию почки, неконтролируемое большое судорожное расстройство, тяжелую ХОБЛ, синдром верхней полой вены, обширное двустороннее заболевание легких на КТ высокого разрешения, тяжелую болезнь Паркинсона, активное воспалительное заболевание кишечника, психическое состояние. , или активная инфекция, включая любого пациента, у которого, как известно, есть гепатит B, гепатит C и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), или требуется системное лечение антибиотиками, противогрибковыми или противовирусными препаратами.

Скрининг на хронические состояния не требуется.

• Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦМС) в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям: присутствует заболевание за пределами ЦНС, нет клинических признаков прогрессирования после завершения терапии, направленной на ЦНС, минимум 3 недели между завершением лучевой терапии и Цикл 1 День 1 и выздоровление от значительной (степени ≥ 3) острой токсичности без постоянной потребности в > 10 мг преднизолона в день или эквивалентной дозы другого кортикостероида. Если на кортикостероидах, пациент должен получать стабильную дозу кортикостероидов, начиная по крайней мере за 4 недели до лечения.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью.
• Пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью.
• Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, если не проводится лечение, бессимптомное и стабильное и не требующее стероидов в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения.