Olaparib com Ceralasertib em osteossarcoma recorrente

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
• Idade > 12 anos e ≤ 40 anos
• Peso > 40 kg
• Lansky/Karnofsky performance status ≥ 60% para participantes ≥16 anos de idade e Lansky ≥ 60% para participantes
• Expectativa de vida estimada de ≥16 semanas.

• Requisito de diagnóstico

  • Todos os participantes devem ter verificação histológica de osteossarcoma no diagnóstico original ou recidiva
  • Todos os participantes devem ter doença que recidivou ou se tornou refratária à terapia convencional

• Requisitos da Coorte 1

  • Os participantes devem ter doença mensurável de acordo com RECIST v1.1. Pelo menos uma lesão mensurável que pode ser avaliada com precisão na linha de base por tomografia computadorizada (TC) (ressonância magnética [MRI] onde a TC é contraindicada) e é adequada para avaliação repetida de acordo com RECIST v1.1.
  • A ressecção cirúrgica de todos os locais possíveis da doença não é viável ou resultará em morbidade importante e/ou inaceitável e nenhum outro padrão de tratamento está disponível de acordo com a avaliação do investigador responsável
  • Os participantes devem ter espécimes tumorais de arquivo disponíveis para envio.

• Requisitos da Coorte 2

  • Os participantes devem ter tido pelo menos um episódio de recorrência da doença atualmente limitado ao parênquima pulmonar sem limites no número de episódios de recorrência
  • A ressecção cirúrgica de todos os locais possíveis de metástases pulmonares suspeitas para alcançar uma remissão completa é considerada viável pelos médicos assistentes
  • Participantes com doença pulmonar em apenas um lado devem ter espécimes tumorais de arquivo disponíveis para envio.

• Os participantes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anti-câncer anteriores. Os participantes devem atender aos seguintes períodos mínimos de washout antes do registro:

  • Fatores de crescimento mieloides: Pelo menos 14 dias após a última dose de fator de crescimento de ação prolongada (por exemplo, Neulasta) ou 7 dias após o fator de crescimento de ação curta.
  • Infusão de células-tronco ou células T autólogas: Pelo menos 42 dias devem ter decorrido após a infusão de células-tronco ou células T autólogas.
  • Os participantes não devem ter recebido e progredido anteriormente com olaparibe ou outra terapia com inibidor de PARP.
  • Os participantes não devem ter recebido e progredido anteriormente com ceralasertib ou outra terapia com inibidor de ATR.

• Os participantes devem ter funcionamento normal dos órgãos, conforme definido abaixo.

  • Função da Medula Óssea

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.250/uL
    • Plaquetas ≥100.000/uL (sem transfusões de plaquetas nos últimos 28 dias)
    • Hemoglobina ≥9 g/dL (sem transfusão de sangue ou uso de eritropoetina nos últimos 28 dias)

  • Função Hepática

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, a menos que o paciente tenha a síndrome de Gilbert documentada
    • AST ou ALT ≤ 2,5 x LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que não podem ser > 5x LSN

  • Função renal

    --- Uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

  • Idade Máxima Creatinina Sérica (mg/dL)

    • Idade: 12 a
    • Idade: 13 a < 16 anos Creatinina sérica máxima (mg/dL): Masculino 1,5 Feminino 1,4
    • Idade: ≥ 16 anos Creatinina Sérica Máxima (mg/dL): Masculino 1,7 Feminino 1,4 OU
    • Depuração de creatinina ≥ 70 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Os participantes devem ser capazes de engolir comprimidos intactos.
• As participantes do sexo feminino devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 28 dias após o tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no Ciclo 1, Dia 1.
• As fêmeas não devem estar amamentando. Mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros, que são sexualmente ativos, devem concordar com o uso de 2 formas de contracepção altamente eficazes em combinação desde a assinatura do consentimento informado, durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 1 mês após o último dose da(s) droga(s) do estudo, ou devem abster-se totalmente/verdadeiramente de qualquer forma de relação sexual.
• Pacientes do sexo masculino que são sexualmente ativos devem estar dispostos a usar contracepção de barreira durante o estudo e por 1 semana após a última administração do medicamento do estudo, com todos os parceiros sexuais. Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 6 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar e não devem doar esperma por 6 meses após a última dose de medicamento em estudo. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção por 6 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, se tiverem potencial para engravidar. A verdadeira abstinência para ambos os sexos é uma forma aceitável de contracepção e deve ser documentada como tal.
• Capacidade de compreensão e/ou disposição do paciente (ou pai ou representante legalmente autorizado, se menor) de fornecer consentimento informado, documentado usando um procedimento de consentimento informado aprovado institucionalmente.
• O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.

Critério de exclusão:

• Participantes com síndrome mielodisplásica (MDS) ou leucemia mielóide aguda (AML) ou características sugestivas de MDS/AML.
• Pacientes com diagnóstico conhecido de ataxia telangiectasia.
• Quimioterapia citotóxica, terapia direcionada hormonal ou não hormonal dentro de 21 dias do Dia 1 do Ciclo 1 não é permitida (uma duração de cinco vezes e meia é permitida para pacientes tratados com drogas não citotóxicas).
• Imunoterapia dentro de 42 dias do Ciclo 1 Dia 1.
• Radiação pulmonar TOTAL prévia. Se a radiação anterior incluiu o pulmão, então a radiação deve ter sido concluída 12 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1 E V20 (% do pulmão que recebeu 20Gy) não deve exceder 25% OU a dose pulmonar média deve ser inferior a 5Gy. Mesmo que esses critérios de elegibilidade sejam atendidos, os pacientes que receberam radioterapia prévia, incluindo pulmão, só são elegíveis após revisão e aprovação do PI do estudo.
• A radioterapia paliativa para locais que não incluam o pulmão deve ter sido concluída 7 ou mais dias antes do Ciclo 1 Dia 1 (com a seguinte exceção: pacientes recebendo radiação em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação devem ter concluído 4 semanas antes de C1D1. O paciente pode receber uma dose estável de bisfosfonatos ou denosumabe para metástases ósseas, antes e durante o estudo, desde que tenham sido iniciados pelo menos 5 dias antes do tratamento do estudo.
• Receber ou ter recebido durante os 14 dias anteriores ao Dia 1 do Ciclo 1, corticosteroides (em uma dose > 10 mg de prednisona/dia ou equivalente) por qualquer motivo. A administração tópica, inalatória ou oftálmica de esteroides é aceitável.
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo: os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Qualquer outra malignidade ativa ou tratada nos últimos três anos, com exceção de neoplasia intraepitelial cervical e câncer de pele não melanoma, carcinoma ductal in situ, carcinoma endometrial estágio 1 grau 1 ou outros tumores sólidos tratados curativamente com nenhuma evidência de doença por ≥ 5 anos antes da entrada no estudo.
• Com exceção de alopecia e neuropatia CTCAE grau 2, quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior ≥ Critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) grau 2.
• Paciente com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) em repouso < 50% medida por ECO/MUGA

• Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos últimos 6 meses (pela New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2, quando aplicável):

  • Angina de peito instável
  • Insuficiência cardíaca congestiva ou FEVE reduzida conhecida < 55%
  • Infarto agudo do miocárdio
  • Anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação, por ex. bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau
  • Arritmias ventriculares ou supraventriculares significativas, por ex. (pacientes com fibrilação atrial crônica controlada na ausência de outras anormalidades cardíacas são elegíveis)
  • Pacientes com risco de problemas de perfusão cerebral, por exemplo, histórico médico de estenose carotídea ou episódios pré-sincopais ou sincopais, histórico de AITs
  • Hipertensão não controlada (grau 2 ou superior) que requer intervenção clínica

• Intervalo QT corrigido (QTc) > 470 ms obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs) com intervalo de 2 a 5 minutos usando a fórmula de Fredericia

  • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca congestiva, angina pectoris instável, infarto agudo do miocárdio, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar imediata de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade idade, anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação.
• Pacientes com hipotensão relativa (menos de percentil 5 para idade/altura/sexo ou pressão arterial sistólica e/ou diastólica >15% abaixo da linha de base) ou hipotensão ortostática clinicamente relevante (uma queda na pressão arterial sistólica de pelo menos 20 mm Hg em 3 minutos de pé em comparação com a pressão arterial obtida na posição sentada/supina).
• O uso concomitante de inibidores potentes conhecidos do citocromo P (CYP) 3A (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores de protease reforçados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados de CYP3A (por exemplo, ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de cinco meias-vidas.
• O uso concomitante de medicamentos potentes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) indutores do CYP3A (por exemplo, bosentan, efavirenz, modafinil). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de cinco meias-vidas, exceto para a erva de São João, que é de 3 semanas.

O paciente tomou medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos conhecidos por serem substratos do CYP3A4 e/ou CYP2B6 ou substratos do CYP3A4 e/ou CYP2B6 com um índice terapêutico estreito. A exposição a outros medicamentos metabolizados pelo CYP3A4 e/ou CYP2B6 pode ser reduzida e pode ser necessário monitoramento adicional. O uso de suplementos fitoterápicos ou “remédios populares” (e medicamentos e alimentos que modulam significativamente a atividade do CYP3A) deve ser desencorajado. Se considerado necessário, tais produtos podem ser administrados com cautela e o motivo do uso documentado no CRF. Consulte o Apêndice E para obter mais detalhes.

• Uso de medicamentos fitoterápicos planejados dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas ou ressecção intestinal significativa anterior, com sequelas clinicamente significativas que impediriam a absorção adequada de ceralasertib.
• Participantes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto ou qualquer contra-indicação à combinação de agente anticancerígeno de acordo com as informações de prescrição locais.
• Participantes com hipersensibilidade conhecida ao ceralasertib ou a qualquer um dos excipientes do produto ou qualquer contra-indicação à combinação de agente anticancerígeno de acordo com as informações de prescrição locais.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Conforme julgado pelo Investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas que coloque o paciente em risco inaceitável de toxicidade ou não adesão. Os exemplos incluem, entre outros, diáteses hemorrágicas ativas, transplante renal, distúrbios convulsivos graves descontrolados, DPOC grave, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução, doença de Parkinson grave, doença inflamatória intestinal ativa, condição psiquiátrica , ou infecção ativa, incluindo qualquer paciente conhecido por ter hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou que necessite de antibióticos sistêmicos, antifúngicos ou medicamentos antivirais.

A triagem para condições crônicas não é necessária.

• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Pacientes com história de metástases tratadas do sistema nervoso central (SNC) são elegíveis desde que atendam a todos os seguintes critérios: doença fora do SNC está presente, nenhuma evidência clínica de progressão desde a conclusão da terapia dirigida ao SNC, mínimo de 3 semanas entre a conclusão da radioterapia e Ciclo 1 Dia 1 e recuperação de toxicidade aguda significativa (Grau ≥ 3) sem necessidade contínua de >10 mg de prednisolona por dia ou uma dose equivalente de outro corticosteroide. Se estiver em uso de corticosteroides, o paciente deve receber uma dose estável de corticosteroides, iniciada pelo menos 4 semanas antes do tratamento.
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.
• Pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade.
• Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que tratadas, assintomáticas e estáveis ​​e sem necessidade de esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.