奥拉帕尼联合 Ceralasertib 治疗复发性骨肉瘤

纳入标准：

• 在任何研究特定程序之前提供知情同意。
• 年龄 > 12 岁且≤ 40 岁
• 重量 > 40 公斤
• ≥16 岁参与者的 Lansky/Karnofsky 表现状态≥ 60%，参与者的 Lansky ≥ 60%
• 预计寿命≥16周。

• 诊断要求

  • 所有参与者必须在原始诊断或复发时进行骨肉瘤的组织学验证
  • 所有参与者必须患有复发或对常规治疗难以治愈的疾病

• 队列 1 要求

  • 根据 RECIST v1.1，参与者必须患有可测量的疾病。 至少一个可测量的病变可以在基线时通过计算机断层扫描 (CT)（磁共振成像 [MRI]，CT 禁忌）进行准确评估，并且适合根据 RECIST v1.1 进行重复评估。
  • 手术切除所有可能的疾病部位是不可行的，或者会导致严重和/或不可接受的发病率，并且根据治疗研究者的评估，没有其他标准的护理治疗可用
  • 参与者必须有可供提交的存档肿瘤标本。

• 队列 2 要求

  • 参与者必须有至少一次疾病复发，目前仅限于肺实质，对复发次数没有限制
  • 治疗医师认为手术切除所有可能的疑似肺转移部位以实现完全缓解是可行的
  • 只有一侧患有肺部疾病的参与者必须具有可供提交的存档肿瘤标本。

• 参与者必须完全从所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中恢复过来。 参与者必须在注册前满足以下最短清洗期：

  • 骨髓生长因子：在最后一剂长效生长因子（例如 Neulasta）或短效生长因子后 7 天。
  • 干细胞或自体 T 细胞输注：干细胞或自体 T 细胞输注后必须至少经过 42 天。
  • 参与者之前不得接受奥拉帕尼或其他 PARP 抑制剂治疗并取得进展。
  • 参与者之前不得接受过 ceralasertib 或其他 ATR 抑制剂治疗并取得进展。

• 参与者必须具有如下定义的正常器官功能。

  • 骨髓功能

    • 中性粒细胞绝对计数≥1,250/uL
    • 血小板≥100,000/uL（最近28天内未输过血小板）
    • 血红蛋白≥9 g/dL（过去 28 天内未输血或使用红细胞生成素）

  • 肝功能

    • 总胆红素≤ 1.5 x ULN，除非患者有吉尔伯特综合征的记录
    • AST 或 ALT ≤ 2.5 x ULN，除非存在肝转移，在这种情况下它们不能 > 5x ULN

  • 肾功能

    --- 基于年龄/性别的血清肌酐如下：

  • 年龄最大血清肌酐 (mg/dL)

    • 年龄：12 至
    • 年龄：13 至 < 16 岁 最大血清肌酐 (mg/dL)：男性 1.5 女性 1.4
    • 年龄：≥ 16 岁 最大血清肌酐 (mg/dL)：男性 1.7 女性 1.4 或
    • 肌酐清除率 ≥ 70 mL/min/1.73 肌酐水平高于机构正常水平的参与者的 m2
• 参与者必须能够吞服完整的药丸。
• 女性参与者必须在研究治疗后 28 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性，并在第 1 周期第 1 天的治疗前得到确认。
• 女性不得哺乳。 有生育能力的女性及其性活跃的伴侣必须同意自签署知情同意书起，在整个接受研究治疗期间以及最后一次治疗后至少 1 个月内联合使用 2 种高效避孕方式剂量的研究药物，或者他们必须完全/真正放弃任何形式的性交。
• 性活跃的男性患者必须愿意在研究期间和最后一次研究药物给药后 1 周内与所有性伴侣使用屏障避孕。 男性患者在治疗期间和最后一剂研究药物后 6 个月内必须使用避孕套，当与孕妇或有生育能力的女性发生性行为时，并且在最后一剂研究药物后 6 个月内不得捐献精子研究药物。 男性患者的女性伴侣如果有生育能力，也应在最后一次研究药物给药后 6 个月内使用高效避孕方法。 任何性别的真正禁欲都是可接受的避孕方式，必须记录在案。
• 理解和/或患者（或父母或合法授权代表，如果未成年人）提供知情同意的意愿，使用机构批准的知情同意程序记录。
• 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查。

排除标准：

• 患有骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓性白血病 (AML) 或提示 MDS/AML 的特征的参与者。
• 已知诊断为共济失调毛细血管扩张症的患者。
• 不允许在第 1 周期第 1 天的 21 天内进行细胞毒性化疗、激素或非激素靶向治疗（接受非细胞毒性药物治疗的患者允许持续 5 个半时）。
• 在第 1 周期第 1 天后的 42 天内进行免疫治疗。
• 先前的全肺辐射。 如果之前的放疗包括肺，则放疗必须在第 1 周期第 1 天前 12 周完成，并且 V20（接受 20Gy 的肺的百分比）不得超过 25%，或者平均肺剂量必须低于 5Gy。 即使满足这些资格标准，之前接受过放疗（包括肺）的患者也只有在研究 PI 审查和批准后才有资格。
• 对不包括肺的部位的姑息性放疗必须在第 1 周期第 1 天前 7 天或更长时间完成（以下情况除外：接受超过 30% 骨髓或大范围放疗的患者必须完成 4 C1D1 前几周。 患者可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的双膦酸盐或狄诺塞麦治疗骨转移，只要这些是在研究治疗前至少 5 天开始的。
• 出于任何原因接受或在第 1 周期第 1 天之前的 14 天内接受过皮质类固醇（剂量 > 10 mg 泼尼松/天或等效剂量）。 局部、吸入或眼科类固醇给药是可接受的。
• 开始研究治疗后 2 周内的大手术：患者必须已从任何大手术的任何影响中恢复过来。
• 在过去三年内一直活跃或治疗过的任何其他恶性肿瘤，宫颈上皮内瘤变和非黑色素瘤皮肤癌、导管原位癌、1 期 1 级子宫内膜癌或其他实体瘤除外进入研究前 ≥ 5 年没有疾病迹象。
• 除脱发和 CTCAE 2 级神经病变外，先前治疗的任何未解决的毒性≥不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级。
• 通过 ECHO/MUGA 测量的静息左心室射血分数 (LVEF) < 50% 的患者

• 目前或过去 6 个月内患有以下任何心脏病（根据纽约心脏协会 (NYHA) ≥ 2 级，如适用）：

  • 不稳定型心绞痛
  • 充血性心力衰竭或已知 LVEF 降低 < 55%
  • 急性心肌梗塞
  • 起搏器或药物无法控制的传导异常，例如 完全性左束支传导阻滞，三度心脏传导阻滞
  • 严重的室性或室上性心律失常，例如 （在没有其他心脏异常的情况下患有慢性心率控制性心房颤动的患者符合条件）
  • 有脑灌注问题风险的患者，例如，颈动脉狭窄或先兆晕厥或晕厥发作的病史，TIA 病史
  • 需要临床干预的不受控制的高血压（2 级或以上）

• 校正后的 QT 间期 (QTc) > 470 毫秒，使用 Fredericia 公式从间隔 2-5 分钟的 3 个心电图 (ECG) 中获得

  • 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，如充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征直系家族史或 40 岁以下不明原因猝死年龄、心脏起搏器或药物无法控制的传导异常。
• 患有相对低血压（年龄/身高/性别的第 5 个百分位数或收缩压和/或舒张压低于基线值 >15%）或临床相关直立性低血压（收缩压在 3 分钟内下降至少 20 毫米汞柱）的患者与从坐姿/仰卧位获得的血压相比的站立血压）。
• 同时使用已知的强效细胞色素 P (CYP) 3A 抑制剂（例如伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、蛋白酶抑制剂与利托那韦或考比司他、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（例如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 开始研究治疗之前所需的清除期为五个半衰期。
• 同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草） CYP3A 诱导剂（例如波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 开始研究治疗之前所需的清除期为五个半衰期，圣约翰草除外，为 3 周。

患者服用过处方药或非处方药或其他已知为 CYP3A4 和/或 CYP2B6 底物或具有窄治疗指数的 CYP3A4 和/或 CYP2B6 底物的产品。 由 CYP3A4 和/或 CYP2B6 代谢的其他药物的暴露可能会减少，并且可能需要进行额外的监测。应不鼓励使用草药补充剂或“民间疗法”（以及显着调节 CYP3A 活性的药物和食物）。 如果认为有必要，可以谨慎使用此类产品，并在 CRF 中记录使用原因。 详情请参阅附录 E。

• 计划中的草药药物在研究治疗首次给药前 7 天内使用。
• 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病或既往大肠切除术，具有临床意义的后遗症，这些后遗症将妨碍 ceralasertib 的充分吸收。
• 已知对奥拉帕尼或产品的任何赋形剂过敏或根据当地处方信息对联合抗癌剂有任何禁忌症的参与者。
• 已知对 ceralasertib 或产品的任何赋形剂过敏或根据当地处方信息对联合抗癌剂有任何禁忌症的参与者。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 根据研究者的判断，任何严重或不受控制的全身性疾病的证据使患者处于不可接受的毒性或不依从性风险中。 示例包括但不限于活动性出血素质、肾移植、无法控制的严重癫痫发作、严重的慢性阻塞性肺病、上腔静脉综合征、高分辨率 CT 扫描显示的广泛双侧肺部疾病、严重的帕金森病、活动性炎症性肠病、精神疾病，或活动性感染，包括任何已知患有乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或需要全身性抗生素、抗真菌剂或抗病毒药物的患者。

不需要筛查慢性病。

• 有症状的不受控制的脑转移患者。 有中枢神经系统 (CMS) 转移治疗史的患者符合以下所有标准：存在 CNS 以外的疾病，自完成 CNS 定向治疗后无进展的临床证据，完成放疗和治疗之间至少间隔 3 周第 1 周期第 1 天和从显着（≥ 3 级）急性毒性中恢复，不需要持续每天 > 10 mg 泼尼松龙或等效剂量的其他皮质类固醇。 如果使用皮质类固醇，患者应接受稳定剂量的皮质类固醇，至少在治疗前 4 周开始。
• 怀孕或哺乳期的女性患者。
• 未采用有效节育方法的具有生殖潜力的男性或女性患者。
• 脊髓压迫或脑转移，除非经过治疗，无症状且稳定且在研究治疗开始前至少 4 周内不需要类固醇。