Olaparib mit Ceralasertib bei rezidivierendem Osteosarkom

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.
• Alter > 12 Jahre und ≤ 40 Jahre
• Gewicht > 40 kg
• Lansky/Karnofsky Leistungsstatus ≥ 60 % für Teilnehmer ≥ 16 Jahre und Lansky ≥ 60 % für Teilnehmer
• Geschätzte Lebenserwartung von ≥16 Wochen.

• Diagnosepflicht

  • Alle Teilnehmer müssen einen histologischen Nachweis des Osteosarkoms bei der ursprünglichen Diagnose oder einem Rückfall haben
  • Alle Teilnehmer müssen an einer Krankheit leiden, die rezidiviert oder gegenüber einer konventionellen Therapie refraktär geworden ist

• Kohorte 1 Anforderungen

  • Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 haben. Mindestens eine messbare Läsion, die zu Studienbeginn durch Computertomographie (CT) (Magnetresonanztomographie [MRT], wenn CT kontraindiziert ist) genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung gemäß RECIST v1.1 geeignet ist.
  • Eine chirurgische Resektion aller möglichen Krankheitsherde ist nicht durchführbar oder führt zu einer erheblichen und/oder inakzeptablen Morbidität, und nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes steht keine andere Standardbehandlung zur Verfügung
  • Die Teilnehmer müssen eine archivierte Tumorprobe zur Einreichung zur Verfügung haben.

• Kohorte 2 Anforderungen

  • Die Teilnehmer müssen mindestens eine Krankheitsrezidivepisode gehabt haben, die derzeit auf das Lungenparenchym beschränkt ist, ohne Begrenzung der Anzahl der Rezidivepisoden
  • Die chirurgische Resektion aller möglichen Stellen mit Verdacht auf Lungenmetastasen, um eine vollständige Remission zu erreichen, wird von den behandelnden Ärzten als machbar angesehen
  • Teilnehmer mit Lungenerkrankungen auf nur einer Seite müssen eine archivierte Tumorprobe zur Einreichung zur Verfügung haben.

• Die Teilnehmer müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Krebstherapien erholt haben. Die Teilnehmer müssen vor der Registrierung die folgenden Mindestauswaschzeiten einhalten:

  • Myeloische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Neulasta) oder 7 Tage nach kurzwirksamem Wachstumsfaktor.
  • Infusion von Stammzellen oder autologen T-Zellen: Nach der Infusion von Stammzellen oder autologen T-Zellen müssen mindestens 42 Tage vergangen sein.
  • Die Teilnehmer dürfen zuvor keine Therapie mit Olaparib oder einem anderen PARP-Hemmer erhalten und Fortschritte gemacht haben.
  • Die Teilnehmer dürfen zuvor keine Therapie mit Ceralasertib oder einem anderen ATR-Hemmer erhalten und Fortschritte gemacht haben.

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organfunktion haben, wie unten definiert.

  • Funktion des Knochenmarks

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.250/uL
    • Thrombozyten ≥ 100.000/µL (ohne Thrombozytentransfusionen innerhalb der letzten 28 Tage)
    • Hämoglobin ≥9 g/dl (ohne Bluttransfusion oder Erythpoetin-Anwendung innerhalb der letzten 28 Tage)

  • Leberfunktion

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient hat ein dokumentiertes Gilbert-Syndrom
    • AST oder ALT ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall können sie nicht > 5 x ULN sein

  • Nierenfunktion

    --- Ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

  • Alter Maximales Serumkreatinin (mg/dL)

    • Alter: 12 bis
    • Alter: 13 bis < 16 Jahre Maximales Serumkreatinin (mg/dL): Männlich 1,5 Weiblich1.4
    • Alter: ≥ 16 Jahre Maximales Serumkreatinin (mg/dL): Männlich 1,7 Weiblich 1,4 ODER
    • Kreatinin-Clearance ≥ 70 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, intakte Pillen zu schlucken.
• Weibliche Teilnehmer müssen innerhalb von 28 Tagen nach der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben und vor der Behandlung an Tag 1 des Zyklus 1 bestätigt werden.
• Frauen dürfen nicht stillen. Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner, die sexuell aktiv sind, müssen der Anwendung von 2 hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung in Kombination ab Unterzeichnung der Einverständniserklärung während der gesamten Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für mindestens 1 Monat danach zustimmen Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente, oder sie müssen vollständig/wirklich auf jede Form des Geschlechtsverkehrs verzichten.
• Männliche Patienten, die sexuell aktiv sind, müssen bereit sein, für die Dauer der Studie und für 1 Woche nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments mit allen Sexualpartnern Barriereverhütungsmittel anzuwenden. Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente beim Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom verwenden und dürfen 6 Monate nach der letzten Dosis kein Sperma spenden Medikament studieren. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten 6 Monate lang nach der letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie im gebärfähigen Alter sind. Echte Abstinenz für beide Geschlechter ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung und muss als solche dokumentiert werden.
• Fähigkeit zu verstehen und/oder die Bereitschaft des Patienten (oder der Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter, falls minderjährig), eine informierte Einwilligung zu erteilen, dokumentiert durch ein institutionell genehmigtes Verfahren der informierten Einwilligung.
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML) oder Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
• Patienten mit einer bekannten Diagnose von Ataxia Teleangiektasie.
• Eine zytotoxische Chemotherapie, hormonelle oder nicht-hormonelle zielgerichtete Therapie innerhalb von 21 Tagen nach Zyklus 1 Tag 1 ist nicht zulässig (eine Dauer von fünf Halbzeiten ist für Patienten erlaubt, die mit nicht-zytotoxischen Arzneimitteln behandelt werden).
• Immuntherapie innerhalb von 42 Tagen nach Zyklus 1 Tag 1.
• Vor GESAMT-Lungenbestrahlung. Wenn die vorherige Bestrahlung die Lunge umfasste, muss die Bestrahlung 12 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 UND V20 (% der Lunge, die 20 Gy erhalten hat) 25 % nicht überschreiten ODER die mittlere Lungendosis muss unter 5 Gy liegen. Selbst wenn diese Eignungskriterien erfüllt sind, sind Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie einschließlich Lungentherapie erhalten haben, nur nach Überprüfung und Genehmigung durch den Studien-PI geeignet.
• Die palliative Strahlentherapie an Stellen außer der Lunge muss 7 oder mehr Tage vor Zyklus 1 Tag 1 abgeschlossen sein (mit der folgenden Ausnahme: Patienten, die mehr als 30 % des Knochenmarks bestrahlt haben oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld, müssen abgeschlossen sein 4 Wochen vor C1D1. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten oder Denosumab gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 5 Tage vor der Studienbehandlung begonnen wurden.
• Kortikosteroide (in einer Dosis > 10 mg Prednison/Tag oder Äquivalent) aus irgendeinem Grund erhalten oder in den 14 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 erhalten haben. Die topische, inhalative oder ophthalmische Steroidverabreichung ist akzeptabel.
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung: Die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
• Jede andere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten drei Jahre aktiv war oder behandelt wurde, mit Ausnahme von zervikaler intraepithelialer Neoplasie und nicht-melanozytärem Hautkrebs, duktalem Karzinom in situ, Endometriumkarzinom im Stadium 1 Grad 1 oder anderen soliden Tumoren, die kurativ behandelt wurden kein Anzeichen einer Krankheit für ≥ 5 Jahre vor Studieneintritt.
• Mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie CTCAE-Grad 2, alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2.
• Patient mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) in Ruhe < 50 %, gemessen mit ECHO/MUGA

• Eine der folgenden Herzerkrankungen, derzeit oder innerhalb der letzten 6 Monate (nach New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2, wo zutreffend):

  • Instabile Angina pectoris
  • Herzinsuffizienz oder bekanntermaßen reduzierte LVEF < 55 %
  • Akuter Myokardinfarkt
  • Überleitungsanomalie, die nicht mit Schrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird, z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades
  • Signifikante ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien, z. (Patienten mit chronischem frequenzgesteuertem Vorhofflimmern ohne andere kardiale Anomalien sind geeignet)
  • Patienten mit einem Risiko für Hirnperfusionsprobleme, z. B. Karotisstenose in der Krankengeschichte oder präsynkopale oder synkopale Episoden, Vorgeschichte von TIAs
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (Grad 2 oder höher), der eine klinische Intervention erfordert

• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) im Abstand von 2–5 Minuten unter Verwendung der Fredericia-Formel

  • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie z. B. dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, unmittelbare Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren Alter, Überleitungsstörung, die nicht mit Herzschrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird.
• Patienten mit relativer Hypotonie (weniger als das 5. Perzentil für Alter/Größe/Geschlecht oder systolischer und/oder diastolischer Blutdruck > 15 % unter dem Ausgangswert) oder klinisch relevanter orthostatischer Hypotonie (ein Abfall des systolischen Blutdrucks um mindestens 20 mm Hg innerhalb von 3 Minuten im Stehen im Vergleich zum Blutdruck im Sitzen/in Rückenlage).
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker Cytochrom P (CYP) 3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Hemmer, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Hemmer (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt fünf Halbwertszeiten.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker Wirkstoffe (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt fünf Halbwertszeiten, mit Ausnahme von Johanniskraut, das 3 Wochen beträgt.

Der Patient hat verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente oder andere Produkte erhalten, von denen bekannt ist, dass sie CYP3A4- und/oder CYP2B6-Substrate oder CYP3A4- und/oder CYP2B6-Substrate mit einer geringen therapeutischen Breite sind. Die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln, die durch CYP3A4 und/oder CYP2B6 metabolisiert werden, kann reduziert werden und eine zusätzliche Überwachung kann erforderlich sein. Von der Verwendung von pflanzlichen Präparaten oder „Volksheilmitteln“ (und Medikamenten und Nahrungsmitteln, die die CYP3A-Aktivität signifikant modulieren) sollte abgeraten werden. Wenn es als notwendig erachtet wird, können solche Produkte mit Vorsicht verabreicht und der Grund für die Verwendung im CRF dokumentiert werden. Weitere Einzelheiten finden Sie in Anhang E.

• Geplante Anwendung pflanzlicher Medikamente innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder frühere signifikante Darmresektion mit klinisch signifikanten Folgeerscheinungen, die eine adäquate Resorption von Ceralasertib ausschließen würden.
• Teilnehmer mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts oder einer Kontraindikation für das kombinierte Antikrebsmittel gemäß den örtlichen Verschreibungsinformationen.
• Teilnehmer mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Ceralasertib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts oder einer Kontraindikation für das kombinierte Antikrebsmittel gemäß den lokalen Verschreibungsinformationen.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Nach Einschätzung des Ermittlers alle Anzeichen schwerer oder unkontrollierter systemischer Erkrankungen, die den Patienten einem unannehmbaren Risiko von Toxizität oder Nichteinhaltung aussetzen. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, aktive blutende Diathesen, Nierentransplantation, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, schwere COPD, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösendem CT-Scan, schwere Parkinson-Krankheit, aktive entzündliche Darmerkrankung, psychiatrische Erkrankung , oder aktive Infektion, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an Hepatitis B, Hepatitis C und dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) leiden oder systemische Antibiotika, Antimykotika oder antivirale Medikamente benötigen.

Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

• Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Patienten mit einer Vorgeschichte von behandelten Metastasen des Zentralnervensystems (CMS) sind geeignet, sofern sie alle der folgenden Kriterien erfüllen: Erkrankung außerhalb des ZNS, keine klinischen Anzeichen einer Progression seit Abschluss der auf das ZNS gerichteten Therapie, mindestens 3 Wochen zwischen Abschluss der Strahlentherapie und Zyklus 1 Tag 1 und Genesung von signifikanter (Grad ≥ 3) akuter Toxizität ohne anhaltenden Bedarf an > 10 mg Prednisolon pro Tag oder einer äquivalenten Dosis eines anderen Kortikosteroids. Wenn der Patient Kortikosteroide einnimmt, sollte er mindestens 4 Wochen vor der Behandlung eine stabile Kortikosteroiddosis erhalten.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen.
• Fortpflanzungsfähige männliche oder weibliche Patienten, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, sofern nicht behandelt, asymptomatisch und stabil und erfordern keine Steroide für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.