Olaparib avec Ceralasertib dans l'ostéosarcome récurrent

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude.
• Âge > 12 ans et ≤ 40 ans
• Poids > 40 kg
• Statut de performance Lansky/Karnofsky ≥ 60 % pour les participants ≥ 16 ans et Lansky ≥ 60 % pour les participants
• Espérance de vie estimée à ≥16 semaines.

• Exigence de diagnostic

  • Tous les participants doivent avoir une vérification histologique de l'ostéosarcome lors du diagnostic initial ou de la rechute
  • Tous les participants doivent avoir une maladie qui a rechuté ou qui est devenue réfractaire au traitement conventionnel

• Exigences de la cohorte 1

  • Les participants doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST v1.1. Au moins une lésion mesurable qui peut être évaluée avec précision au départ par tomodensitométrie (TDM) (imagerie par résonance magnétique [IRM] où la TDM est contre-indiquée) et convient à une évaluation répétée selon RECIST v1.1.
  • La résection chirurgicale de tous les sites possibles de la maladie n'est pas réalisable ou entraînera une morbidité majeure et / ou inacceptable et aucun autre traitement standard de soins n'est disponible selon l'évaluation de l'investigateur traitant
  • Les participants doivent disposer d'un spécimen de tumeur d'archives pour soumission.

• Exigences de la cohorte 2

  • Les participants doivent avoir eu au moins un épisode de récidive de la maladie actuellement limité au parenchyme pulmonaire sans limite du nombre d'épisodes de récidive
  • La résection chirurgicale de tous les sites possibles de métastases pulmonaires suspectées afin d'obtenir une rémission complète est considérée comme faisable par les médecins traitants
  • Les participants atteints d'une maladie pulmonaire d'un seul côté doivent disposer d'un échantillon de tumeur d'archives disponible pour soumission.

• Les participants doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs. Les participants doivent respecter les périodes d'interdiction minimales suivantes avant l'inscription :

  • Facteurs de croissance myéloïdes : Au moins 14 jours après la dernière dose de facteur de croissance à action prolongée (par ex. Neulasta) ou 7 jours après le facteur de croissance à courte durée d'action.
  • Perfusion de cellules souches ou de lymphocytes T autologues : Au moins 42 jours doivent s'être écoulés après la perfusion de cellules souches ou de lymphocytes T autologues.
  • Les participants ne doivent pas avoir déjà reçu et progressé sur l'olaparib ou un autre traitement par inhibiteur de PARP.
  • Les participants ne doivent pas avoir déjà reçu et progressé sur le céralasertib ou un autre traitement par inhibiteur de l'ATR.

• Les participants doivent avoir une fonction organique normale telle que définie ci-dessous.

  • Fonction de la moelle osseuse

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥1 250/uL
    • Plaquettes ≥ 100 000/uL (sans transfusion de plaquettes au cours des 28 derniers jours)
    • Hémoglobine ≥9 g/dL (sans transfusion sanguine ni utilisation d'érythpoétine au cours des 28 derniers jours)

  • Fonction hépatique

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN sauf si le patient a documenté le syndrome de Gilbert
    • AST ou ALT ≤ 2,5 x LSN, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles ne peuvent pas être > 5x LSN

  • Fonction rénale

    --- Une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit :

  • Âge Créatinine sérique maximale (mg/dL)

    • Âge : 12 à
    • Âge : 13 à < 16 ans Créatinine sérique maximale (mg/dL) : Homme 1,5 Femme 1,4
    • Âge : ≥ 16 ans Créatinine sérique maximale (mg/dL) : Masculin 1,7 Féminin 1,4 OU
    • Clairance de la créatinine ≥ 70 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle
• Les participants doivent être capables d'avaler des pilules intactes.
• Les participantes doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 28 jours suivant le traitement de l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1 du cycle 1.
• Les femelles ne doivent pas allaiter. Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires, qui sont sexuellement actifs, doivent accepter l'utilisation de 2 formes de contraception hautement efficaces en combinaison à partir de la signature du consentement éclairé, pendant toute la durée de prise du traitement à l'étude et pendant au moins 1 mois après la dernière dose de médicament(s) à l'étude, ou ils doivent s'abstenir totalement/vraiment de toute forme de rapport sexuel.
• Les patients de sexe masculin qui sont sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser une contraception barrière pendant la durée de l'étude et pendant 1 semaine après la dernière administration du médicament à l'étude, avec tous les partenaires sexuels. Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude lorsqu'ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer et ne doivent pas donner de sperme pendant 6 mois après la dernière dose de médicament à l'étude. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception hautement efficace pendant 6 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude si elles sont en âge de procréer. La véritable abstinence pour l'un ou l'autre sexe est une forme de contraception acceptable et doit être documentée comme telle.
• Capacité à comprendre et/ou volonté du patient (ou parent ou représentant légalement autorisé, s'il est mineur) de fournir un consentement éclairé, documenté à l'aide d'une procédure de consentement éclairé approuvée par l'établissement.
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.

Critère d'exclusion:

• Participants atteints du syndrome myélodysplasique (SMD) ou de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou de caractéristiques évocatrices de SMD/LMA.
• Patients avec un diagnostic connu d'ataxie télangiectasie.
• La chimiothérapie cytotoxique, la thérapie ciblée hormonale ou non hormonale dans les 21 jours du Cycle 1 Jour 1 n'est pas autorisée (une durée de cinq demi-temps est autorisée pour les patients traités avec des médicaments non cytotoxiques).
• Immunothérapie dans les 42 jours suivant le Cycle 1 Jour 1.
• Radiation pulmonaire TOTALE antérieure. Si la radiothérapie antérieure incluait le poumon, la radiothérapie doit avoir été effectuée 12 semaines avant le cycle 1 jour 1 ET V20 (% de poumon ayant reçu 20 Gy) ne doit pas dépasser 25 % OU la dose pulmonaire moyenne doit être inférieure à 5 Gy. Même si ces critères d'éligibilité sont remplis, les patients qui ont déjà reçu une radiothérapie, y compris pulmonaire, ne sont éligibles qu'après examen et approbation par le PI de l'étude.
• La radiothérapie palliative sur des sites n'incluant pas le poumon doit avoir été effectuée 7 jours ou plus avant le cycle 1 jour 1 (à l'exception suivante : les patients recevant une radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement doivent avoir été terminés 4 semaines avant C1D1. Le patient peut recevoir une dose stable de bisphosphonates ou de dénosumab pour les métastases osseuses, avant et pendant l'étude, à condition que celles-ci aient été commencées au moins 5 jours avant le traitement de l'étude.
• Recevoir, ou avoir reçu au cours des 14 jours précédant le Cycle 1 Jour 1, des corticostéroïdes (à une dose > 10 mg de prednisone/jour ou équivalent) pour quelque raison que ce soit. L'administration topique, inhalée ou ophtalmique de stéroïdes est acceptable.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude : les patients doivent avoir récupéré de tous les effets de toute chirurgie majeure.
• Toute autre tumeur maligne qui a été active ou traitée au cours des trois dernières années, à l'exception de la néoplasie cervicale intra-épithéliale et du cancer de la peau autre que le mélanome, du carcinome canalaire in situ, du carcinome de l'endomètre de stade 1 de grade 1 ou d'autres tumeurs solides traitées curativement avec aucun signe de maladie pendant ≥ 5 ans avant l'entrée à l'étude.
• À l'exception de l'alopécie et de la neuropathie de grade CTCAE 2, toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur ≥ Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) grade 2.
• Patient avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche au repos (FEVG) < 50 % mesurée par ECHO/MUGA

• L'une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou au cours des 6 derniers mois (par la New York Heart Association (NYHA) ≥ Classe 2, le cas échéant) :

  • Angine de poitrine instable
  • Insuffisance cardiaque congestive ou FEVG réduite connue < 55 %
  • Infarctus aigu du myocarde
  • Anomalie de conduction non contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments, par ex. bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré
  • Arythmies ventriculaires ou supraventriculaires importantes, par ex. (les patients atteints de fibrillation auriculaire chronique à fréquence contrôlée en l'absence d'autres anomalies cardiaques sont éligibles)
  • Patients à risque de problèmes de perfusion cérébrale, par exemple, antécédents médicaux de sténose carotidienne ou d'épisodes pré-syncopaux ou syncopaux, antécédents d'AIT
  • Hypertension non contrôlée (grade 2 ou supérieur) nécessitant une intervention clinique

• Intervalle QT corrigé (QTc) > 470 ms obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) espacés de 2 à 5 minutes en utilisant la formule de Fredericia

  • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque congestive, l'angine de poitrine instable, l'infarctus aigu du myocarde, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux immédiats de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans âge, anomalie de la conduction non contrôlée par stimulateur cardiaque ou médicament.
• Patients présentant une hypotension relative (moins du 5e centile pour l'âge/la taille/le sexe ou une pression artérielle systolique et/ou diastolique > 15 % en dessous de la ligne de base) ou une hypotension orthostatique cliniquement pertinente (chute de la pression artérielle systolique d'au moins 20 mm Hg en 3 minutes de la position debout par rapport à la tension artérielle obtenue en position assise/couchée).
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du cytochrome P (CYP) 3A (par exemple, itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de cinq demi-vies.
• L'utilisation concomitante de puissants connus (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) inducteurs du CYP3A (par exemple bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de cinq demi-vies, sauf pour le millepertuis, qui est de 3 semaines.

Le patient a reçu des médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou d'autres produits connus pour être des substrats du CYP3A4 et/ou du CYP2B6 ou des substrats du CYP3A4 et/ou du CYP2B6 avec un index thérapeutique étroit. L'exposition à d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 et/ou le CYP2B6 peut être réduite et une surveillance supplémentaire peut être nécessaire. Si cela est jugé nécessaire, ces produits peuvent être administrés avec prudence et la raison de leur utilisation documentée dans le CRF. Veuillez consulter l'annexe E pour plus de détails.

• Utilisation planifiée des médicaments à base de plantes dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques ou antécédent de résection intestinale significative, avec des séquelles cliniquement significatives qui empêcheraient une absorption adéquate du céralasertib.
• Participants présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients du produit ou toute contre-indication à l'agent anticancéreux combiné conformément aux informations de prescription locales.
• Participants présentant une hypersensibilité connue au céralasertib ou à l'un des excipients du produit ou toute contre-indication à l'agent anticancéreux combiné conformément aux informations de prescription locales.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• À en juger par l'enquêteur, toute preuve de maladies systémiques graves ou incontrôlées qui exposent le patient à un risque inacceptable de toxicité ou de non-conformité. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, les diathèses hémorragiques actives, la transplantation rénale, les troubles épileptiques majeurs non contrôlés, la BPCO sévère, le syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale étendue sur un scanner haute résolution, la maladie de Parkinson sévère, une maladie intestinale inflammatoire active, un état psychiatrique , ou infection active, y compris tout patient connu pour avoir l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou nécessitant des antibiotiques systémiques, des antifongiques ou des médicaments antiviraux.

Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.

• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Les patients ayant des antécédents de métastases traitées du système nerveux central (SMC) sont éligibles à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants : présence d'une maladie en dehors du SNC, aucune preuve clinique de progression depuis la fin du traitement dirigé par le SNC, minimum 3 semaines entre la fin de la radiothérapie et Cycle 1 Jour 1 et récupération d'une toxicité aiguë significative (grade ≥ 3) sans besoin continu de > 10 mg de prednisolone par jour ou d'une dose équivalente d'un autre corticostéroïde. S'il est sous corticoïdes, le patient doit recevoir une dose stable de corticoïdes, débutée au moins 4 semaines avant le traitement.
• Patientes enceintes ou allaitantes.
• Patients masculins ou féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception.
• Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales à moins d'être traitées, asymptomatiques et stables et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude.