Olaparib med ceralasertib vid återkommande osteosarkom

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer.
• Ålder > 12 år och ≤ 40 år
• Vikt > 40 kg
• Lansky/Karnofsky prestationsstatus ≥ 60 % för deltagare ≥ 16 år och Lansky ≥ 60 % för deltagare
• Beräknad förväntad livslängd på ≥16 veckor.

• Diagnoskrav

  • Alla deltagare måste ha histologisk verifiering av osteosarkom vid ursprunglig diagnos eller återfall
  • Alla deltagare måste ha sjukdom som har återfallit eller blivit refraktär mot konventionell terapi

• Kohort 1 Krav

  • Deltagare måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1. Minst en mätbar lesion som kan bedömas exakt vid baslinjen med datortomografi (CT) (magnetisk resonanstomografi [MRT] där CT är kontraindicerat) och är lämplig för upprepad bedömning enligt RECIST v1.1.
  • Kirurgisk resektion av alla möjliga sjukdomsställen är inte möjlig eller kommer att resultera i allvarlig och/eller oacceptabel sjuklighet och ingen annan standardbehandling är tillgänglig enligt bedömning av den behandlande utredaren
  • Deltagare måste ha arkiverade tumörprover tillgängliga för inlämning.

• Kohort 2 Krav

  • Deltagarna måste ha haft minst en episod av sjukdomsrecidiv som för närvarande är begränsad till lungparenkymet utan gränser för antalet återfallsepisoder
  • Kirurgisk resektion av alla möjliga platser för misstänkta lungmetastaser för att uppnå en fullständig remission anses möjlig av behandlande läkare
  • Deltagare med lungsjukdom på endast en sida måste ha arkiverade tumörprover tillgängliga för inlämning.

• Deltagarna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anti-cancerterapi. Deltagare måste uppfylla följande minsta tvättperioder före registrering:

  • Myeloid tillväxtfaktorer: Minst 14 dagar efter den sista dosen av långverkande tillväxtfaktor (t. Neulasta) eller 7 dagar efter kortverkande tillväxtfaktor.
  • Infusion av stamceller eller autologa T-celler: Minst 42 dagar måste ha förflutit efter infusion av stamceller eller autologa T-celler.
  • Deltagarna får inte tidigare ha fått och utvecklats med olaparib eller annan PARP-hämmarebehandling.
  • Deltagarna får inte tidigare ha fått och utvecklats med ceralasertib eller annan ATR-hämmarebehandling.

• Deltagare måste ha normal organfunktion enligt definitionen nedan.

  • Benmärgsfunktion

    • Absolut antal neutrofiler ≥1 250/uL
    • Trombocyter ≥100 000/uL (utan blodplättstransfusioner under de senaste 28 dagarna)
    • Hemoglobin ≥9 g/dL (utan blodtransfusion eller användning av erytpoetin under de senaste 28 dagarna)

  • Leverfunktion

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN om inte patienten har dokumenterat Gilberts syndrom
    • ASAT eller ALAT ≤ 2,5 x ULN, såvida inte levermetastaser finns i vilket fall de inte kan vara > 5x ULN

  • Njurfunktion

    --- Ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

  • Högsta åldersgräns för serumkreatinin (mg/dL)

    • Ålder: 12 till
    • Ålder: 13 till < 16 år Maximalt serumkreatinin (mg/dL): Man 1,5 Kvinna 1,4
    • Ålder: ≥ 16 år Maximalt serumkreatinin (mg/dL): Man 1,7 Kvinna 1,4 ELLER
    • Kreatininclearance ≥ 70 ml/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal
• Deltagarna måste kunna svälja intakta piller.
• Kvinnliga deltagare måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling på cykel 1 dag 1.
• Kvinnor får inte amma. Kvinnor i fertil ålder och deras partner, som är sexuellt aktiva, måste samtycka till användningen av två mycket effektiva former av preventivmedel i kombination från undertecknandet av det informerade samtycket, under hela studieperioden och i minst 1 månad efter det senaste dos av studieläkemedel, eller så måste de helt/verkligen avstå från någon form av sexuellt umgänge.
• Manliga patienter som är sexuellt aktiva måste vara villiga att använda barriärpreventivmedel under studiens varaktighet och i 1 vecka efter den senaste studieläkemedlets administrering, med alla sexuella partners. Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet/läkemedlen när de har samlag med en gravid kvinna eller med en kvinna i fertil ålder och får inte donera spermier under 6 månader efter den sista dosen av studera läkemedel. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet om de är i fertil ålder. Sann abstinens för båda könen är en acceptabel form av preventivmedel och måste dokumenteras som sådan.
• Förmåga att förstå och/eller viljan hos patienten (eller förälder eller juridiskt auktoriserad representant, om minderårig) att ge informerat samtycke, dokumenterat med hjälp av en institutionellt godkänd procedur för informerat samtycke.
• Patienten är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar.

Exklusions kriterier:

• Deltagare med myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloid leukemi (AML) eller egenskaper som tyder på MDS/AML.
• Patienter med en känd diagnos av ataxi telangiectasia.
• Cytotoxisk kemoterapi, hormonell eller icke-hormonell riktad terapi inom 21 dagar efter cykel 1 Dag 1 är inte tillåten (en varaktighet på fem halva gånger är tillåten för patienter som behandlas med icke-cytotoxiska läkemedel).
• Immunterapi inom 42 dagar efter cykel 1 dag 1.
• Före TOTAL lungstrålning. Om tidigare strålning inkluderade lungor måste strålningen ha avslutats 12 veckor före cykel 1 dag 1 OCH V20 (% av lungan som fick 20Gy) får inte överstiga 25% ELLER den genomsnittliga lungdosen måste vara mindre än 5Gy. Även om dessa behörighetskriterier är uppfyllda, är patienter som tidigare har fått strålbehandling inklusive lunga endast berättigade efter granskning och godkännande av studiens PI.
• Palliativ strålbehandling till platser som inte inkluderar lungor måste ha avslutats 7 eller fler dagar före cykel 1 dag 1 (med följande undantag: patienter som får strålning till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält måste ha fullbordats 4 veckor före C1D1. Patienten kan få en stabil dos av bisfosfonater eller denosumab för benmetastaser, före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 5 dagar före studiebehandlingen.
• Att få, eller ha fått under de 14 dagarna före cykel 1 dag 1, kortikosteroider (i en dos > 10 mg prednison/dag eller motsvarande) av någon anledning. Topikal, inhalerad eller oftalmisk steroidadministrering är acceptabel.
• Stor operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling: patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
• Alla andra maligniteter som har varit aktiv eller behandlad under de senaste tre åren, med undantag för cervikal intra-epitelial neoplasi och icke-melanom hudcancer, Ductal Carcinoma in Situ, stadium 1 grad 1 endometriekarcinom, eller andra solida tumörer som behandlas botande med inga tecken på sjukdom i ≥ 5 år innan studiestart.
• Med undantag för alopeci och CTCAE grad 2 neuropati, eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2.
• Patient med vilande vänsterkammar ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % mätt med ECHO/MUGA

• Någon av följande hjärtsjukdomar för närvarande eller under de senaste 6 månaderna (av New York Heart Association (NYHA) ≥ Klass 2 där tillämpligt):

  • Instabil angina pectoris
  • Kongestiv hjärtsvikt eller känd reducerad LVEF < 55 %
  • Akut hjärtinfarkt
  • Överledningsavvikelse som inte kontrolleras med pacemaker eller medicin t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock
  • Signifikanta ventrikulära eller supraventrikulära arytmier t.ex. (patienter med kroniskt frekvenskontrollerat förmaksflimmer i frånvaro av andra hjärtavvikelser är berättigade)
  • Patienter med risk för hjärnperfusionsproblem, t.ex. sjukdomshistoria av karotisstenos eller pre-synkopala eller synkopala episoder, historia av TIA
  • Okontrollerad hypertoni (grad 2 eller högre) som kräver klinisk intervention

• Korrigerat QT-intervall (QTc) > 470 msek erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG) med 2-5 minuters mellanrum med hjälp av Fredericia-formeln

  • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, akut hjärtinfarkt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, omedelbar familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år. ålder, överledningsstörning som inte kontrolleras med pacemaker eller medicinering.
• Patienter med relativ hypotoni (mindre än 5:e percentilen för ålder/längd/kön eller systoliskt och/eller diastoliskt blodtryck >15 % under baslinjen) eller kliniskt relevant ortostatisk hypotoni (en minskning av systoliskt blodtryck på minst 20 mm Hg inom 3 minuter stående jämfört med blodtryck erhållet från sittande/ryggläge).
• Samtidig användning av kända potenta cytokrom P (CYP) 3A-hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttlig CYP3A (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättningsperioden innan studiebehandling påbörjas är fem halveringstider.
• Samtidig användning av kända potenta (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas är fem halveringstider, förutom johannesört, som är 3 veckor.

Patienten har haft receptbelagda eller receptfria läkemedel eller andra produkter som är kända för att vara CYP3A4- och/eller CYP2B6-substrat eller CYP3A4- och/eller CYP2B6-substrat med ett smalt terapeutiskt index. Exponering av andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4 och/eller CYP2B6 kan minska och ytterligare övervakning kan krävas. Användning av växtbaserade kosttillskott eller "folkläkemedel" (och mediciner och livsmedel som signifikant modulerar CYP3A-aktiviteten) bör avrådas. Om det anses nödvändigt kan sådana produkter administreras med försiktighet och orsaken till användningen dokumenteras i CRF. Se bilaga E för ytterligare information.

• Planerade växtbaserade läkemedel används inom 7 dagar före första dosen av studiebehandlingen.
• Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar eller tidigare betydande tarmresektion, med kliniskt signifikanta följdsjukdomar som skulle förhindra adekvat absorption av ceralasertib.
• Deltagare med känd överkänslighet mot olaparib eller något av produktens hjälpämnen eller någon kontraindikation mot kombinationsläkemedlet mot cancer enligt lokal förskrivningsinformation.
• Deltagare med känd överkänslighet mot ceralasertib eller något av produktens hjälpämnen eller någon kontraindikation mot kombinationsläkemedlet mot cancer enligt lokal förskrivningsinformation.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Enligt utredarens bedömning, alla bevis på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar som utsätter patienten för en oacceptabel risk för toxicitet eller bristande efterlevnad. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, aktiva blödningsdiateser, njurtransplantation, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, svår KOL, superior vena cava syndrom, omfattande bilateral lungsjukdom vid högupplöst CT-skanning, svår Parkinsons sjukdom, aktiv inflammatorisk tarmsjukdom, psykiatriskt tillstånd , eller aktiv infektion inklusive alla patienter som är kända för att ha hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus (HIV) eller som kräver systemiska antibiotika, antimykotika eller antivirala läkemedel.

Screening för kroniska tillstånd krävs inte.

• Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. Patienter med en historia av behandlade metastaser från centrala nervsystemet (CMS) är berättigade förutsatt att de uppfyller alla följande kriterier: sjukdom utanför CNS föreligger, inga kliniska tecken på progression sedan avslutad CNS-riktad terapi, minst 3 veckor mellan avslutad strålbehandling och Cykel 1 Dag 1 och återhämtning från signifikant (Grad ≥ 3) akut toxicitet utan pågående behov av >10 mg prednisolon per dag eller en ekvivalent dos av annan kortikosteroid. Om patienten tar kortikosteroider ska patienten få en stabil dos av kortikosteroider som påbörjas minst 4 veckor före behandling.
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar.
• Manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod.
• Ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser såvida de inte behandlas, asymtomatiska och stabila och inte kräver steroider under minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.