재발성 골육종 환자에서 Olaparib + Ceralasertib

포함 기준:

• 특정 연구 절차에 앞서 정보에 입각한 동의를 제공합니다.
• 연령 > 12세 및 ≤ 40세
• 무게 > 40kg
• 16세 이상 참가자의 경우 Lansky/Karnofsky 수행 상태 ≥ 60%, 참가자의 경우 Lansky ≥ 60%
• 예상 수명은 16주 이상입니다.

• 진단 요구 사항

  • 모든 참가자는 원래 진단 또는 재발 시 골육종의 조직학적 확인이 있어야 합니다.
  • 모든 참가자는 재발했거나 기존 요법에 불응하는 질병이 있어야 합니다.

• 코호트 1 요건

  • 참가자는 RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있어야 합니다. 컴퓨터 단층촬영(CT)(CT가 금기인 자기공명영상[MRI])에 의해 기준선에서 정확하게 평가될 수 있고 RECIST v1.1에 따라 반복 평가에 적합한 최소 하나의 측정 가능한 병변.
  • 질병의 모든 가능한 부위의 외과적 절제가 가능하지 않거나 주요 및/또는 용인할 수 없는 이환율을 초래할 것이며 치료 조사자의 평가에 따라 다른 표준 치료가 이용 가능하지 않습니다.
  • 참가자는 제출할 수 있는 보관용 종양 표본을 가지고 있어야 합니다.

• 코호트 2 요건

  • 참가자는 재발 횟수에 제한 없이 현재 폐 실질에 국한된 질병 재발이 적어도 한 번 있어야 합니다.
  • 완전한 관해를 달성하기 위해 의심되는 폐전이의 모든 가능한 부위의 외과적 절제는 의사를 치료함으로써 실현 가능한 것으로 간주됩니다.
  • 한쪽에만 폐 질환이 있는 참가자는 제출할 수 있는 보관용 종양 표본이 있어야 합니다.

• 참가자는 이전의 모든 항암 요법의 급성 독성 효과에서 완전히 회복되어야 합니다. 참가자는 등록 전에 다음과 같은 최소 휴약 기간을 충족해야 합니다.

  • 골수 성장 인자: 지속형 성장 인자의 마지막 투여 후 최소 14일(예: 뉴라스타) 또는 속효성 성장인자 투여 후 7일.
  • 줄기 세포 또는 자가 T 세포 주입: 줄기 세포 또는 자가 T 세포 주입 후 최소 42일이 경과해야 합니다.
  • 참여자는 이전에 올라파립 또는 기타 PARP 억제제 요법을 받았거나 진행한 적이 없어야 합니다.
  • 참가자는 이전에 ceralasertib 또는 기타 ATR 억제제 요법을 받았거나 진행한 적이 없어야 합니다.

• 참가자는 아래에 정의된 대로 정상적인 장기 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 골수 기능

    • 절대호중구수 ≥1,250/uL
    • 혈소판 ≥100,000/uL(지난 28일 동안 혈소판 수혈 없음)
    • 헤모글로빈 ≥9g/dL(지난 28일 이내에 수혈 또는 에리스포에틴 사용 없음)

  • 간 기능

    • 환자가 길버트 증후군을 기록하지 않은 경우 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN
    • AST 또는 ALT ≤ 2.5 x ULN, 간 전이가 존재하지 않는 한 > 5x ULN일 수 없음

  • 신장 기능

    --- 다음과 같은 연령/성별에 따른 혈청 크레아티닌:

  • 연령 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL)

    • 연령: 12세 ~
    • 연령: 13세 ~ 16세 미만 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 남성 1.5 여성1.4
    • 연령: ≥ 16세 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 남성 1.7 여성 1.4 또는
    • 크레아티닌 청소율 ≥ 70mL/분/1.73 제도적 정상보다 높은 크레아티닌 수치를 가진 참가자의 경우 m2
• 참가자는 온전한 알약을 삼킬 수 있어야 합니다.
• 여성 참가자는 연구 치료 28일 이내에 혈청 또는 소변 임신 검사가 음성이어야 하며 주기 1 1일에 치료 전에 확인되어야 합니다.
• 암컷은 수유를 해서는 안됩니다. 가임 여성과 성적으로 활동적인 파트너는 사전 동의서에 서명한 시점부터 연구 치료를 받는 기간 동안 그리고 마지막 종료 후 최소 1개월 동안 2가지 매우 효과적인 형태의 피임법을 조합하여 사용하는 데 동의해야 합니다. 또는 그들은 모든 형태의 성교를 완전히/정말로 삼가야 합니다.
• 성적으로 왕성한 남성 환자는 연구 기간 동안 및 마지막 연구 약물 투여 후 1주 동안 모든 성 파트너와 함께 장벽 피임법을 기꺼이 사용해야 합니다. 남성 환자는 임신부 또는 가임 여성과 성관계를 가질 때 치료 중 및 연구 약물의 마지막 투여 후 6개월 동안 콘돔을 사용해야 하며 마지막 투여 후 6개월 동안 정자를 기증해서는 안 됩니다. 연구 약물. 남성 환자의 여성 파트너도 임신 가능성이 있는 경우 연구 약물의 마지막 투여 후 6개월 동안 매우 효과적인 형태의 피임법을 사용해야 합니다. 성별에 관계없이 진정한 금욕은 허용되는 피임 형태이며 이를 문서화해야 합니다.
• 기관에서 승인한 사전 동의 절차를 사용하여 문서화된 사전 동의를 제공할 환자(또는 미성년자인 경우 부모 또는 법적 대리인)의 이해 능력 및/또는 의지.
• 환자는 치료 및 예정된 방문 및 검사를 받는 것을 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.

제외 기준:

• 골수이형성 증후군(MDS) 또는 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 MDS/AML을 시사하는 특징이 있는 참가자.
• 모세혈관확장성 운동실조증 진단을 받은 환자.
• 주기 1 Day 1의 21일 이내에 세포독성 화학요법, 호르몬 또는 비호르몬 표적 요법은 허용되지 않습니다(비세포독성 약물로 치료받은 환자의 경우 5분의 1의 기간이 허용됨).
• 주기 1의 42일 이내 면역 요법 1일 1.
• 이전 TOTAL 폐 방사선. 이전 방사선에 폐가 포함된 경우 방사선은 주기 1일 12주 전에 완료되어야 하고 V20(20Gy를 받은 폐의 %)이 25%를 초과하지 않아야 하거나 평균 폐 선량이 5Gy 미만이어야 합니다. 이러한 적격성 기준을 충족하더라도 폐를 포함하여 이전에 방사선 치료를 받은 환자는 연구 PI의 검토 및 승인을 받은 후에만 적격입니다.
• 폐를 포함하지 않는 부위에 대한 완화적 방사선 요법은 주기 1 1일 전 7일 이상 완료되어야 합니다(다음 예외: 골수의 30% 이상에 방사선을 받거나 방사선 조사 범위가 넓은 환자는 완료되어야 함 4 C1D1 몇 주 전. 환자는 연구 치료 최소 5일 전에 시작된 경우 연구 전과 연구 중에 뼈 전이에 대해 안정적인 용량의 비스포스포네이트 또는 데노수맙을 투여받을 수 있습니다.
• 어떠한 이유로든 코르티코스테로이드(용량 > 10 mg 프레드니손/일 또는 이에 상응하는 용량)를 주기 1 1일 전 14일 동안 받거나 받은 적이 있는 경우. 국소, 흡입 또는 안과용 스테로이드 투여가 허용됩니다.
• 연구 치료 시작 후 2주 이내에 대수술: 환자는 대수술의 영향에서 회복되어야 합니다.
• 자궁경부 상피내 신생물 및 비흑색종 피부암, 관내 상피내 암종, 1기 1등급 자궁내막 암종 또는 이 약으로 근치적으로 치료된 기타 고형 종양을 제외하고 지난 3년 이내에 활성 상태이거나 치료된 기타 모든 악성 종양 연구 시작 전 ≥ 5년 동안 질병의 증거가 없음.
• 탈모증 및 CTCAE 2등급 신경병증을 제외하고, 이전 요법에서 해결되지 않은 모든 독성 ≥ CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 2등급.
• ECHO/MUGA로 측정한 좌심실 박출률(LVEF) < 50%인 환자

• 현재 또는 지난 6개월 이내에 다음 심장 질환 중 하나(뉴욕심장협회(NYHA) ≥ 해당되는 경우 클래스 2):

  • 불안정 협심증
  • 울혈성 심부전 또는 알려진 감소된 LVEF < 55%
  • 급성 심근 경색
  • 맥박 조정기 또는 약물로 조절되지 않는 전도 이상. 완전한 왼쪽 번들 분기 블록, 3도 심장 블록
  • 중대한 심실성 또는 심실상성 부정맥 예. (다른 심장 이상이 없는 만성 박동 조절 심방 세동 환자가 자격이 있음)
  • 뇌 관류 문제의 위험이 있는 환자(예: 경동맥 협착증 또는 실신 전 또는 실신 삽화, 일과성 허혈 발작 병력)
  • 임상 개입이 필요한 조절되지 않는 고혈압(등급 2 이상)

• 수정된 QT 간격(QTc) > Fredericia 공식을 사용하여 2~5분 간격으로 3개의 심전도(ECG)에서 얻은 470msec

  • 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 급성 심근 경색, 저칼륨혈증, 선천성 QT 연장 증후군, QT 연장 증후군의 직계 가족력 또는 40년 미만의 설명되지 않는 급사 등과 같은 QT 연장의 위험 또는 부정맥 사건의 위험을 증가시키는 모든 요인 나이, 맥박 조정기 또는 약물로 조절되지 않는 전도 이상.
• 상대 저혈압(연령/신장/성별 5백분위수 미만 또는 수축기 및/또는 확장기 혈압 > 기준선보다 15% 낮음) 또는 임상적으로 관련된 기립성 저혈압(3분 이내에 수축기 혈압이 20mmHg 이상 감소)이 있는 환자 앉은 자세/누운 자세에서 얻은 혈압과 비교).
• 강력한 것으로 알려진 사이토크롬 P(CYP) 3A 억제제(예: itraconazole, telithromycin, clarithromycin, 리토나비르 또는 코비시스타트로 강화된 프로테아제 억제제, 인디나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 보세프레비르, 텔라프레비르) 또는 중등도의 CYP3A 억제제(예: 시프로플록사신, 에리스로마이신, 딜티아젬, 플루코나졸, 베라파밀). 연구 치료를 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 5회 반감기입니다.
• 알려진 효능의 병용(예: 페노바르비탈, 엔잘루타마이드, 페니토인, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 카르바마제핀, 네비라핀 및 세인트 존스 워트) CYP3A 유도제(예: 보센탄, 에파비렌즈, 모다피닐). 연구 치료를 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 3주인 St-Johns' wort를 제외하고 5번의 반감기입니다.

환자는 치료 지수가 좁은 CYP3A4 및/또는 CYP2B6 기질 또는 CYP3A4 및/또는 CYP2B6 기질로 알려진 처방약 또는 비처방약 또는 기타 제품을 사용했습니다. CYP3A4 및/또는 CYP2B6에 의해 대사되는 다른 약물의 노출이 감소할 수 있으며 추가 모니터링이 필요할 수 있습니다. 약초 보조제 또는 '민간 요법'(및 CYP3A 활동을 크게 조절하는 약물 및 식품)의 사용은 권장되지 않습니다. 필요하다고 판단되는 경우 이러한 제품은 CRF에 기록된 사용 이유와 주의하여 투여할 수 있습니다. 자세한 내용은 부록 E를 참조하십시오.

• 연구 치료의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 계획된 약초 약물 사용.
• 난치성 메스꺼움 및 구토, 만성 위장 질환 또는 세라라세르팁의 적절한 흡수를 방해하는 임상적으로 유의한 후유증이 있는 이전의 상당한 장 절제술.
• 올라파립 또는 제품의 부형제에 대해 알려진 과민증이 있거나 현지 처방 정보에 따라 복합 항암제에 대한 금기 사항이 있는 참가자.
• ceralasertib 또는 제품의 부형제에 알려진 과민증이 있거나 현지 처방 정보에 따라 복합 항암제에 대한 금기 사항이 있는 참가자.
• 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병.
• 조사자가 판단한 바와 같이, 환자를 허용할 수 없는 독성 또는 비순응 위험에 처하게 하는 중증 또는 제어되지 않는 전신 질환의 모든 증거. 예를 들면 활동성 출혈 체질, 신장 이식, 조절되지 않는 주요 발작 장애, 중증 COPD, 상대정맥 증후군, 고해상도 CT 스캔에서 광범위한 양측 폐 질환, 중증 파킨슨병, 활동성 염증성 장 질환, 정신 질환이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. , 또는 B형 간염, C형 간염 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 앓고 있거나 전신 항생제, 항진균제 또는 항바이러스제가 필요한 환자를 포함한 활동성 감염.

만성 질환에 대한 선별 검사는 필요하지 않습니다.

• 조절되지 않는 증상이 있는 뇌전이 환자. 치료받은 중추신경계(CMS) 전이 병력이 있는 환자는 다음 기준을 모두 충족하는 경우 자격이 있습니다: CNS 외부의 질병이 존재함, CNS 지시 요법 완료 이후 진행의 임상적 증거 없음, 방사선 요법 완료와 방사선 요법 완료 사이 최소 3주 및 주기 1 1일 1일 및 1일 프레드니솔론 >10 mg 또는 동등한 용량의 다른 코르티코스테로이드에 대한 지속적인 요구 사항 없이 상당한(등급 ≥ 3) 급성 독성으로부터 회복. 코르티코스테로이드를 사용하는 경우 환자는 치료 최소 4주 전에 안정적인 용량의 코르티코스테로이드를 투여받아야 합니다.
• 임신 중이거나 수유 중인 여성 환자.
• 효과적인 피임법을 사용하지 않는 가임기 남성 또는 여성 환자.
• 치료되지 않은 척수 압박 또는 뇌 전이, 무증상 및 안정적이며 연구 치료 시작 전 최소 4주 동안 스테로이드가 필요하지 않음.