Olaparib met Ceralasertib bij recidiverend osteosarcoom

Inclusiecriteria:

• Geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
• Leeftijd > 12 jaar en ≤ 40 jaar
• Gewicht > 40 kg
• Lansky/Karnofsky prestatiestatus ≥ 60% voor deelnemers ≥16 jaar en Lansky ≥ 60% voor deelnemers
• Geschatte levensverwachting van ≥16 weken.

• Diagnose vereiste

  • Alle deelnemers moeten histologische verificatie van osteosarcoom hebben bij de oorspronkelijke diagnose of terugval
  • Alle deelnemers moeten een ziekte hebben die is teruggevallen of ongevoelig is geworden voor conventionele therapie

• Vereisten cohort 1

  • Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1. Ten minste één meetbare laesie die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld met behulp van computertomografie (CT) (magnetic resonance imaging [MRI] wanneer CT gecontra-indiceerd is) en geschikt is voor herhaalde beoordeling volgens RECIST v1.1.
  • Chirurgische resectie van alle mogelijke ziekteplaatsen is niet haalbaar of zal resulteren in ernstige en/of onaanvaardbare morbiditeit en er is geen andere standaardbehandeling beschikbaar volgens beoordeling van de behandelend onderzoeker
  • Deelnemers moeten een gearchiveerd tumorspecimen beschikbaar hebben voor indiening.

• Cohort 2 vereisten

  • Deelnemers moeten ten minste één episode van recidief hebben gehad, momenteel beperkt tot het longparenchym, zonder limiet op het aantal episodes van recidief
  • Chirurgische resectie van alle mogelijke plaatsen van vermoedelijke longmetastasen om een ​​volledige remissie te bereiken wordt door behandelend artsen haalbaar geacht
  • Deelnemers met een longaandoening aan slechts één kant moeten een gearchiveerd tumorspecimen beschikbaar hebben voor indiening.

• Deelnemers moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën. Deelnemers moeten voorafgaand aan de registratie aan de volgende minimale uitwasperiodes voldoen:

  • Myeloïde groeifactoren: Ten minste 14 dagen na de laatste dosis langwerkende groeifactor (bijv. Neulasta) of 7 dagen na kortwerkende groeifactor.
  • Stamcel- of autologe T-celinfusie: er moeten ten minste 42 dagen zijn verstreken na stamcel- of autologe T-celinfusie.
  • Deelnemers mogen niet eerder olaparib of andere PARP-remmers hebben gekregen en er progressie in hebben gemaakt.
  • Deelnemers mogen niet eerder ceralasertib of andere ATR-remmertherapie hebben gekregen en er progressie in hebben gemaakt.

• Deelnemers moeten een normale orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd.

  • Beenmergfunctie

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.250/uL
    • Bloedplaatjes ≥100.000/uL (zonder bloedplaatjestransfusies in de afgelopen 28 dagen)
    • Hemoglobine ≥9 g/dL (zonder bloedtransfusie of gebruik van erythpoëtine in de afgelopen 28 dagen)

  • Leverfunctie

    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN tenzij de patiënt het syndroom van Gilbert heeft gedocumenteerd
    • ASAT of ALAT ≤ 2,5 x ULN, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze niet > 5x ULN kunnen zijn

  • Nierfunctie

    --- Een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

  • Leeftijd Maximale serumcreatinine (mg/dL)

    • Leeftijd: 12 tot
    • Leeftijd: 13 tot < 16 jaar Maximaal serumcreatinine (mg/dL): Man 1,5 Vrouw 1,4
    • Leeftijd: ≥ 16 jaar Maximaal serumcreatinine (mg/dL): Man 1,7 Vrouw 1,4 OF
    • Creatinineklaring ≥ 70 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele norm
• Deelnemers moeten intacte pillen kunnen doorslikken.
• Vrouwelijke deelnemers moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben binnen 28 dagen na de studiebehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op cyclus 1 dag 1.
• Vrouwtjes mogen geen borstvoeding krijgen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en hun partners die seksueel actief zijn, moeten instemmen met het gebruik van 2 zeer effectieve vormen van anticonceptie in combinatie vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming, gedurende de periode van het volgen van de studiebehandeling en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis studiegeneesmiddel(en), of ze moeten zich volledig/werkelijk onthouden van elke vorm van geslachtsgemeenschap.
• Mannelijke patiënten die seksueel actief zijn, moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 1 week na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, met alle seksuele partners. Mannelijke patiënten moeten een condoom gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en) wanneer ze geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden, en ze mogen gedurende 6 maanden na de laatste dosis geen sperma doneren. studie medicijn. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en) als ze zwanger kunnen worden. Echte onthouding voor beide geslachten is een aanvaardbare vorm van anticonceptie en moet als zodanig worden gedocumenteerd.
• Het vermogen om te begrijpen en/of de bereidheid van de patiënt (of ouder of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien minderjarig) om geïnformeerde toestemming te geven, gedocumenteerd met behulp van een institutioneel goedgekeurde procedure voor geïnformeerde toestemming.
• De patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers met myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML) of kenmerken die wijzen op MDS/AML.
• Patiënten met een bekende diagnose van ataxia telangiëctasie.
• Cytotoxische chemotherapie, hormonale of niet-hormonale gerichte therapie binnen 21 dagen van cyclus 1 dag 1 is niet toegestaan ​​(een duur van vijf halve tijden is toegestaan ​​voor patiënten die worden behandeld met niet-cytotoxische geneesmiddelen).
• Immunotherapie binnen 42 dagen van Cyclus 1 Dag 1.
• Voorafgaande TOTALE longstraling. Als de eerdere bestraling de long omvatte, moet de bestraling 12 weken vóór cyclus 1 dag 1 voltooid zijn EN V20 (% van de long die 20Gy ontving) mag niet meer dan 25% bedragen OF de gemiddelde longdosis moet minder zijn dan 5Gy. Zelfs als aan deze geschiktheidscriteria wordt voldaan, komen patiënten die eerder radiotherapie hebben ondergaan, inclusief long, alleen in aanmerking na beoordeling en goedkeuring door de PI van het onderzoek.
• Palliatieve radiotherapie naar locaties zonder long moet 7 of meer dagen vóór cyclus 1 dag 1 zijn voltooid (met de volgende uitzondering: patiënten die bestraling krijgen tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld, moeten 4 dagen zijn voltooid weken voor C1D1. De patiënt kan voor en tijdens de studie een stabiele dosis bisfosfonaten of denosumab voor botmetastasen krijgen, mits hiermee ten minste 5 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling is gestart.
• Om welke reden dan ook corticosteroïden ontvangen of gekregen hebben gedurende de 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 (in een dosis > 10 mg prednison/dag of equivalent). Topische, geïnhaleerde of oftalmische toediening van steroïden is acceptabel.
• Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling: patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
• Elke andere maligniteit die de afgelopen drie jaar actief of behandeld is, met uitzondering van cervicale intra-epitheliale neoplasie en niet-melanoom huidkanker, ductaal carcinoom in situ, stadium 1 graad 1 endometriumcarcinoom of andere solide tumoren die curatief zijn behandeld met geen bewijs van ziekte gedurende ≥ 5 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Met uitzondering van alopecia en CTCAE graad 2 neuropathie, alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie ≥ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2.
• Patiënt met linkerventrikelejectiefractie in rust (LVEF) < 50% gemeten met ECHO/MUGA

• Een van de volgende hartaandoeningen momenteel of in de afgelopen 6 maanden (volgens New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2 indien van toepassing):

  • Instabiele angina pectoris
  • Congestief hartfalen of bekende verlaagde LVEF < 55%
  • Acuut myocardinfarct
  • Geleidingsafwijking niet onder controle met pacemaker of medicatie b.v. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok
  • Significante ventriculaire of supraventriculaire aritmieën, b.v. (patiënten met chronisch frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren zonder andere hartafwijkingen komen in aanmerking)
  • Patiënten met een risico op hersenperfusieproblemen, bijv. medische voorgeschiedenis van carotisstenose of pre-syncopale of syncopale episodes, voorgeschiedenis van TIA's
  • Ongecontroleerde hypertensie (graad 2 of hoger) die klinische interventie vereist

• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 470 ms verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met een tussenpoos van 2-5 minuten met behulp van de formule van Fredericia

  • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, directe familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood jonger dan 40 jaar leeftijd, geleidingsstoornis die niet onder controle is met een pacemaker of medicatie.
• Patiënten met relatieve hypotensie (minder dan 5e percentiel voor leeftijd/lengte/geslacht of systolische en/of diastolische bloeddruk >15% onder de uitgangswaarde) of klinisch relevante orthostatische hypotensie (een daling van de systolische bloeddruk met ten minste 20 mm Hg binnen 3 minuten van staan ​​in vergelijking met bloeddruk verkregen in zittende/liggende houding).
• Gelijktijdig gebruik van bekende krachtige cytochroom P (CYP) 3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is vijf halfwaardetijden.
• Gelijktijdig gebruik van bekende krachtige (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is vijf halfwaardetijden, behalve voor sint-janskruid, dat is 3 weken.

Patiënt heeft geneesmiddelen op recept of zonder recept gehad of andere producten waarvan bekend is dat het CYP3A4- en/of CYP2B6-substraten of CYP3A4- en/of CYP2B6-substraten met een smalle therapeutische breedte zijn. Blootstelling aan andere geneesmiddelen die door CYP3A4 en/of CYP2B6 worden gemetaboliseerd, kan verminderd zijn en aanvullende controle kan nodig zijn. Het gebruik van kruidensupplementen of 'folkremedies' (en medicijnen en voedingsmiddelen die de CYP3A-activiteit aanzienlijk moduleren) moet worden ontmoedigd. Indien dit noodzakelijk wordt geacht, kunnen dergelijke producten met de nodige voorzichtigheid worden toegediend en kan de reden voor gebruik worden gedocumenteerd in de CRF. Zie bijlage E voor meer details.

• Gepland gebruik van kruidenmedicatie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of eerdere significante darmresectie, met klinisch significante gevolgen die een adequate absorptie van ceralasertib zouden verhinderen.
• Deelnemers met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of een van de hulpstoffen van het product of een contra-indicatie voor de combinatie van antikankermiddelen volgens de lokale voorschrijfinformatie.
• Deelnemers met een bekende overgevoeligheid voor ceralasertib of een van de hulpstoffen van het product of een contra-indicatie voor de combinatie van antikankermiddelen volgens lokale voorschrijfinformatie.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Naar het oordeel van de onderzoeker, enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten waardoor de patiënt een onaanvaardbaar risico op toxiciteit of niet-naleving loopt. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, actieve bloedingsdiathesen, niertransplantatie, ongecontroleerde ernstige convulsies, ernstige COPD, superieure vena cava-syndroom, uitgebreide bilaterale longziekte op CT-scan met hoge resolutie, ernstige ziekte van Parkinson, actieve inflammatoire darmziekte, psychiatrische aandoening of actieve infectie, inclusief elke patiënt waarvan bekend is dat hij hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV) heeft of die systemische antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen nodig heeft.

Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.

• Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde metastasen van het centraal zenuwstelsel (CMS) komen in aanmerking op voorwaarde dat ze aan alle volgende criteria voldoen: ziekte buiten het CZS is aanwezig, geen klinisch bewijs van progressie sinds voltooiing van CZS-gerichte therapie, minimaal 3 weken tussen voltooiing van radiotherapie en Cyclus 1 Dag 1 en herstel van significante (graad ≥ 3) acute toxiciteit zonder aanhoudende behoefte aan >10 mg prednisolon per dag of een equivalente dosis van een ander corticosteroïd. Als de patiënt corticosteroïden gebruikt, moet de patiënt een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, waarmee ten minste 4 weken vóór de behandeling moet worden begonnen.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die geen effectieve anticonceptie gebruiken.
• Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen tenzij behandeld, asymptomatisch en stabiel en zonder steroïden gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.