外傷患者の急性腎障害(AKI)に対するバルプロ酸(VPA)
虚血再灌流(I / R)損傷のリスクがある中等度から重度の出血を伴う外傷患者の補助療法としてのバルプロ酸(VPA)の評価
調査の概要
詳細な説明
I/R 損傷は、細胞の損傷や臓器の機能不全を引き起こし、さまざまな病状の罹患率と死亡率に寄与する重大な状態です。 虚血は組織の低灌流と定義され、出血、敗血症、臓器移植、急性冠症候群などの状態で発生する可能性があります。 虚血器官内の代謝の供給と需要の不均衡は、組織の低酸素症と微小血管の機能不全を引き起こします。 重大な失血と複数の昇圧剤を必要とする長期にわたる低血圧に苦しんでいる外傷患者の中で、腎臓は頻繁に重大な I/R による損傷を示します。 外傷患者の急性腎障害 (AKI) の発生率は 25 ~ 30% と報告されています。
VPA は、1978 年に米国食品医薬品局 (FDA) によって承認された抗けいれん薬です。 VPA は、発作性疾患、双極性障害に関連する躁病、および片頭痛の治療のための単剤療法または補助療法として使用するために開発されました。 経口および静脈内 (IV) 製剤の両方が利用可能です。 最大 60 ミリグラム (mg)/キログラム (kg)/日を最大 14 日間投与すると、安全で効果的であることが実証されています。 最近の研究では、最大 140 mg/kg の静脈内 VPA の単回投与が健康なボランティアに安全であることが示されています。 VPA は、敗血症マウスの炎症反応と酸化ストレスを軽減し、それによって腎障害から保護することが示されているヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 (HDACI) として認識されています。 VPA に関連する抗けいれん特性を付与する分子メカニズムは、今日まで明確に解明されていませんが、中枢神経系 (CNS) におけるγ-アミノ酪酸レベルの増加、N-メチル-D-アスパラギン酸媒介性興奮の減少、および電位依存性ナトリウムおよびL型カルシウムチャネルの遮断。 最近では、VPA は HDACI の可能性を示しており、特にクラス I (サブクラス Ia および Ib) およびクラス II (サブクラス IIa) の HDAC タンパク質を標的としています。 VPA が AKI に関与する複数の経路を調節することを考えると、理論的には、I/R 損傷によって誘発される腎機能障害と炎症を防ぐことができます。
この研究の目的は、中等度から重度の出血を伴う外傷患者の腎臓の臓器損傷に関連する I/R 損傷の軽減に対する VPA の効果を評価することです。 この研究の主な目的は、I / R損傷のリスクがある中等度から重度の出血が予想される外傷患者において、プラセボと比較してAKIの減少に対するVPAの効果を評価することです。 2 つの副次的な目的は、1) I/R 損傷のリスクがある中等度から重度の出血を伴う外傷患者における VPA の注入後の薬物動態 (PK) を評価すること、および 2) IV として投与された VPA の安全性を評価することです。 I / R損傷のリスクがある中等度から重度の出血を伴う外傷患者への注入。
これは第 2 相、単回投与、多施設共同、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験です。 被験者は 1:1 の比率で無作為に割り付けられ、140 mg/kg の VPA と標準治療 (SOC)、またはプラセボと SOC の単回投与が、入院後 3 時間 (理想的には 1 時間) 以内に IV 注入によって投与されます。救急科(ED)。 身体検査、バイタルサイン、心電図、検査結果などの臨床評価が収集されます。 AKI は、VPA の有効性を評価するために使用されます。 心筋損傷および実験室測定(血液学、化学、凝固プロファイル、および尿検査)を使用して、被験者の安全性を監視します。 院内死亡率、集中治療室 (ICU) および/またはステップダウンユニット (SDU) の滞在期間、入院期間、生存日数および人工呼吸器を使用しない日数 (aVFD)、および腎代替療法の発生率 (RRT )も回収されます。 PK分析のために血液サンプルを採取する。 PK 分析は、治験薬への曝露と安全性プロファイルを関連付けます。 検体 (血漿、末梢血単核細胞 (PBMC)、および尿) は、薬力学 (PD) および VPA 応答性研究を含む、将来の未確定の研究関連分析のために保存されます。 これらの研究は、PK プロファイルを VPA の有益な特性に関連する分子変化と関連付ける可能性があります。
18歳から80歳までの男性および妊娠していない、授乳していない女性の出血性外傷患者が研究のために募集されます。 外傷患者は、ED に到着した結果、外傷チームが活性化された患者です。 同意を提供できる患者、または法的権限のある代理人 (LAR) が同意を提供できる患者のみが登録されます。 この研究に参加するために、2 つの主要な医療センターから約 50 人の被験者が募集されます。
VPA の反復投与臨床試験、製品安全情報シート、および VPA の単回漸増用量の安全性を評価した VPA 第 1 相試験から入手可能な安全性プロファイル データに基づいて、140 の用量がmg/kg は安全で、最小限の副作用で忍容性が良好です。 ただし、第 1 相試験で 140 mg/kg の用量で研究された患者は、この研究で提案された患者集団と比較して比較的健康であり、予期しない有害事象 (AE) が発生する可能性があるため、研究チームはすべての研究対象を綿密に監視します。調査中のAE。 すべての AE は、期間、重症度、重症度、および治験薬との関係について評価され、それに応じて報告されます。
この研究は、さまざまなレベルの監視と責任者を概説するデータおよび安全監視計画に従って監視されます。 安全性審査委員会 (SRC) は、すべての安全性情報とコンプライアンス データ、および全体的な試験の進行状況を定期的に確認および監視します。 関連する臨床および研究の専門知識を持つメディカルモニター(MM)が臨床研究を監督し、継続的な医療モニタリングを提供します。 臨床施設の主任研究員 (PI) は、AE 報告期間中に被験者に発生したすべての AE が、プロトコル、スポンサーの要件、および適用される規制と施設のポリシーに従って管理および報告されるようにする責任を負います。 データ監視委員会 (DMC) は、研究の実施と進行を監視し、治療群ごとに蓄積されたエンドポイントと安全性データをレビューして、研究の進行中に被験者の早期の重要な利益または害の証拠を検出します。
この研究の主な目的は、研究集団における VPA の安全性を評価し、有効性シグナルを調査することであるため、これは概念実証 (PoC) 研究です。 これは確認研究ではなく PoC 研究であるため、合計 50 人の被験者 (各治療群で 25 人) のサンプルサイズは、安全性と潜在的な有効性の適切な臨床的証拠を提供し、決定をサポートするのに十分であると想定されています。より大規模な重要な確認的第 3 相試験が正当化されるかどうかを検討しています。
主目的および副目的に対処するために採用される分析原理および統計手法を詳述する統計分析計画 (SAP) が作成されます。 人口統計学的および関連するベースライン特性が提示され、ランダム化され、修正された治療意図(mITT)、およびプロトコルごと(PP)の集団の治療によって説明的に要約されます。 KDIGO ステージの主要エンドポイントは、0、1、2、または 3 の序数スケールで測定されます。ここで、0 は正常な腎機能を示し、徐々に高い値は腎機能の悪化を示します。 序数スケールの測定値は、比例オッズ序数ロジスティック回帰モデルを使用して分析されます。 KDIGO ステージは従属変数となり、薬物治療は独立変数として使用されます。 KDIGO ステージ全体の共通オッズ比とその 95% 信頼区間が計算されます。 バイナリ エンドポイント (例: AKI の発生率) は、フィッシャーの正確確率検定または治療を独立変数とするロジスティック回帰によって分析されます。 オッズ比とその 95% 信頼区間が計算されます。 継続的な転帰は、独立変数として治療と転帰のベースライン値(該当する場合)を使用して、見逃された効果モデルによって分析されます。 3 レベル以上の結果を持つ順序付けられていないカテゴリ変数は、カイ 2 乗検定によって分析されます。 2 つ以上のレベルの結果を持つ順序付きカテゴリ変数は、主要エンドポイントと同じ方法で分析されます。 安全性エンドポイントを分析し、説明的に要約します。 カテゴリ変数は、カウントとパーセンテージで要約されます。 オッズ比と相対リスクを計算して、特定の安全性事象の発生率について治験薬とプラセボを比較することができます。 連続変数は、平均、SD、中央値、最小値、および最大値によって要約されます。 シフト表は、特定の検査値の変化を説明するために使用できます。 PK 分析の計画は 2 つあります。 最初に、標準的な非コンパートメント分析を実行して、VPA 暴露の記述子を取得し、主要な結果、二次的な結果、または観察された悪影響との潜在的な関係を調査します。 母集団 PK 分析を実施して、試験で予想される VPA の異なる PK を調べ、おそらく説明します。 具体的には、VPA の低いタンパク質結合と大量の失血が排泄クリアランスに影響を与え、おそらく VPA の分布量に影響を与えると予想されます。 この母集団における PK の乱れの程度とパラメータの変動性を特徴づけることは、VPA 暴露と一次および二次転帰との関係を分析し、疾患または周術期の状態に関連する要因の影響がある場合はそれを決定するために重要です。 VPAのPK。
この研究では中間分析は行われません。 この研究には、統計的検定に基づく正式な中止規則はありません。 ルールの停止の詳細については、セクション 3.9 を参照してください。 臨床研究では欠落データが発生する可能性があり、統計分析の結果に影響を与える可能性があります。 欠落しているデータの量を最小限に抑えるためにあらゆる努力が払われます。
研究の種類
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Maryland
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Baltimore、Maryland、アメリカ、21201
- University of Maryland - Baltimore
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98104
- University of Washington
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18 歳から 80 歳まで。
- 男性または妊娠していない、授乳していない女性です。
- -書面によるインフォームドコンセントを提供できるか、同意を得ることができるLARを持っています;
- 体格指数 (BMI) は 18 kg/m2 から 35 kg/m2 の間です。
- 怪我または潜在的な医学的問題は、最初の評価で主治医によって生存可能性が高いと見なされます。と
- -EDへの輸送中またはスクリーニング期間中の任意の時点で、収縮期血圧(SBP)の測定値が100 mmHg以下の出血をもたらした鈍的または貫通性の外傷を経験した。 ≤100 mmHg の SBP 測定値は、連続している必要はありません。
除外基準:
- VPA に対する副作用の既往歴がある;
- 現在 VPA を受けています。
- 妊娠中または授乳中です。
- 静脈へのアクセスが不十分です。
- -腎移植が必要であるか、現在、AKIまたは肝腎症候群I型(HRS-I)のいずれかでRRTを受けています。
- ポリメラーゼγ(POLG)変異によるミトコンドリア障害があることが知られています。
- 現在投獄されている、または投獄が保留されている。
- 紹介施設から転送/輸送されており、1)紹介施設で1時間以上過ごした、または2)出血管理のための外科的またはI / R手順を受けた。 (輸血および軽度の ED 処置、すなわち止血帯の留置、胸腔チューブの留置などは除外されません);
- -肝機能障害(末期肝疾患(MELD)スコア> 15のモデルとして定義)、膵炎(再発、最近、または重度)、または腎不全(SCr結果> 2.0 mg / dlとして定義)の既知の病歴がある;
- -主治医の判断に基づいて生存不能な怪我をしている(病院前の心停止など);
- -ショックの非出血性の病因があります(例:神経原性、心原性、敗血症、溺死、ぶら下がりなど);
- 大きさや場所を問わず、2 度または 3 度の熱傷があります。
- 頭部コンピューター断層撮影(CT)スキャンが陽性で、グラスゴー昏睡スケール(GCS)で8点未満のスコアとして定義される重度の外傷性脳損傷(TBI)があります。また
- -他の不特定の理由/状態があり、臨床サイトのPIの意見では、患者を不適当にする.
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:処理
- 割り当て:ランダム化
- 介入モデル:並列代入
- マスキング:トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:VPA と SOC
140 mg/kg の VPA の単回投与と標準治療
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100 mg/ml の VPA を含む 5 ml の単回投与バイアル中のバルプロ酸ナトリウム。
研究開始時の被験者の体重に基づいて、140 mg/kg の適切な用量を等張食塩水で希釈して、投与用の最終容量 300 ml にします。
他の名前:
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プラセボコンパレーター:プラセボ プラス SOC
等張食塩水の単回投与と標準治療
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投与用300mlの0.9%塩化ナトリウムからなる等張食塩水
他の名前:
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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腎疾患によって評価される AKI の病期: 血清クレアチニン (SCr) に基づくグローバルなアウトカムの改善 (KDIGO) 病期
時間枠:治験薬投与後48時間以内
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KDIGO ステージによって評価される AKI の主要エンドポイントは、0、1、2、または 3 の序数スケールで測定されます。ここで、0 は正常な腎機能を示し、徐々に高い値は腎機能の悪化を示します。
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治験薬投与後48時間以内
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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血中リポカリン-2 (LCN2)
時間枠:ベースラインでは、注入終了から 2 時間、4 時間、および 24 時間後、その後は毎日、退院日または 7 日目のいずれか早い方まで
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AKIの早期バイオマーカーである血中LCN2の結果
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ベースラインでは、注入終了から 2 時間、4 時間、および 24 時間後、その後は毎日、退院日または 7 日目のいずれか早い方まで
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尿中リポカリン-2 (LCN2)
時間枠:ベースライン時、治験薬投与の 2 時間後、4 時間後、24 時間後、その後毎日、退院日または 7 日目のいずれか早い方まで
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AKIの早期バイオマーカーである尿中LCN2の結果
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ベースライン時、治験薬投与の 2 時間後、4 時間後、24 時間後、その後毎日、退院日または 7 日目のいずれか早い方まで
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SCrに基づいて、またはSCrが欠落している被験者の尿量(UO)に基づいて、KDIGOステージ1、2、または3の発生によって定義されるAKIの発生率
時間枠:治験薬投与後48時間以内
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KDIGO ステージによって定義された AKI の発生率。ステージ 0 は AKI の発生なし、ステージ 1、2、または 3 は AKI の発生です。
KDIGO 病期分類は、SCr に基づくか、SCr が欠落している被験者の尿量 (UO) に基づきます。
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治験薬投与後48時間以内
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SCrの増加によって定義されるAKIの発生率、またはSCrが欠落している被験者の場合、UOの減少
時間枠:治験薬投与の 1 時間後、12 時間後、24 時間後、36 時間後、および 48 時間後に SCr を測定し、その後は毎日、退院日または 7 日目のいずれか早い方まで測定します。または UO 治験薬投与後 6 時間から 48 時間ごと
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AKI の発生率は、治験薬投与後 48 時間以内に 0.3 mg/dl 以上の SCr の増加によって定義されます。または、治験薬投与後 7 日以内の任意の時点で SCr がベースラインの 1.5 倍以上に増加する;または SCr が欠落している被験者の場合、UO 量が 0.5 ml/kg/h 未満で 6 時間
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治験薬投与の 1 時間後、12 時間後、24 時間後、36 時間後、および 48 時間後に SCr を測定し、その後は毎日、退院日または 7 日目のいずれか早い方まで測定します。または UO 治験薬投与後 6 時間から 48 時間ごと
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SCrおよび/またはシスタチンCに基づく推定糸球体濾過率(eGFR)
時間枠:治験薬投与の 1 時間後、12 時間後、24 時間後、36 時間後、48 時間後、およびその後は毎日、退院日または 7 日目のいずれか早い方
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eGFR は、慢性腎臓病疫学共同研究 (CKD-EPI) 式を使用して、SCr および/またはシスタチン C に基づいて計算されます
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治験薬投与の 1 時間後、12 時間後、24 時間後、36 時間後、48 時間後、およびその後は毎日、退院日または 7 日目のいずれか早い方
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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血清クレアチニン(SCr)値
時間枠:治験薬投与の 1 時間後、12 時間後、24 時間後、36 時間後、48 時間後、およびその後は毎日、退院日または 7 日目のいずれか早い方
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退院日または治験薬投与後7日目のいずれか早い方までのSCr値の変化
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治験薬投与の 1 時間後、12 時間後、24 時間後、36 時間後、48 時間後、およびその後は毎日、退院日または 7 日目のいずれか早い方
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被験者が受け取ったすべての液体と血液製剤の量
時間枠:治験薬投与後48時間までのED到着時
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被験者が受け取ったすべての体液および血液製剤(赤血球(RBC)、濃縮赤血球、新鮮凍結血漿、血小板、クリオプレシピテート、および凝固因子を含む)の量
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治験薬投与後48時間までのED到着時
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被験者が受け取ったすべての液体と血液製剤のタイミング
時間枠:治験薬投与後48時間までのED到着時
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被験者が受け取ったすべての液体および血液製剤(赤血球(RBC)、濃縮赤血球、新鮮凍結血漿、血小板、クリオプレシピテート、および凝固因子を含む)のタイミング
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治験薬投与後48時間までのED到着時
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Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) スコア
時間枠:退院日または 7 日目のいずれか早い方まで毎日
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疾患の重症度の評価としての APACHE II スコア (最小スコア = 0、最大スコア = 71)。
スコアが高いほど最悪の結果に関連付けられます
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退院日または 7 日目のいずれか早い方まで毎日
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集中治療室 (ICU) および/またはステップダウンユニット (SDU) 滞在
時間枠:治験薬投与後7日目まで
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被験者がICUおよび/またはSDUに留まった時間の長さ
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治験薬投与後7日目まで
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入院
時間枠:治験薬投与後7日目まで
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被験者の入院期間
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治験薬投与後7日目まで
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腎代替療法(RRT)
時間枠:治験薬投与後7日目まで
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治験薬投与後に被験者が必要としたRRTの発生率
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治験薬投与後7日目まで
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生きていて人工呼吸器を使用しない日 (aVFD)
時間枠:治験薬投与後7日目まで
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被験者が生存し、人工呼吸器を使用していなかった日数
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治験薬投与後7日目まで
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死亡
時間枠:治験薬投与後7日目まで
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死亡した被験者の数
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治験薬投与後7日目まで
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心筋損傷
時間枠:治験薬投与の 1 時間後、12 時間後、24 時間後、36 時間後、48 時間後、およびその後は毎日、退院日または 7 日目のいずれか早い方
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0.04ナノグラム/ミリリットルを超えるトロポニンIレベルによって定義される心筋損傷のある被験者の数
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治験薬投与の 1 時間後、12 時間後、24 時間後、36 時間後、48 時間後、およびその後は毎日、退院日または 7 日目のいずれか早い方
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治療に伴う有害事象(TEAE)
時間枠:7日目までの治験薬投与後
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TEAEの発生率
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7日目までの治験薬投与後
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特に関心のある有害事象(AESI)
時間枠:7日目までの治験薬投与後
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VPAの単回注入後のAESIの発生率
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7日目までの治験薬投与後
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重篤な有害事象 (SAE)
時間枠:7日目までの治験薬投与後
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SAEの発生率
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7日目までの治験薬投与後
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死亡者(数
時間枠:7日目までの治験薬投与後
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死亡率
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7日目までの治験薬投与後
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者:Cristina Rabadan-Diehl, PharmD, PhD、Westat
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Bihorac A, Delano MJ, Schold JD, Lopez MC, Nathens AB, Maier RV, Layon AJ, Baker HV, Moldawer LL. Incidence, clinical predictors, genomics, and outcome of acute kidney injury among trauma patients. Ann Surg. 2010 Jul;252(1):158-65. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181deb6bc.
- Chateauvieux S, Morceau F, Dicato M, Diederich M. Molecular and therapeutic potential and toxicity of valproic acid. J Biomed Biotechnol. 2010;2010:479364. doi: 10.1155/2010/479364. Epub 2010 Jul 29.
- Costantini TW, Fraga G, Fortlage D, Wynn S, Fraga A, Lee J, Doucet J, Bansal V, Coimbra R. Redefining renal dysfunction in trauma: implementation of the Acute Kidney Injury Network staging system. J Trauma. 2009 Aug;67(2):283-7; discussion 287-8. doi: 10.1097/TA.0b013e3181a51a51.
- Georgoff PE, Nikolian VC, Bonham T, Pai MP, Tafatia C, Halaweish I, To K, Watcharotone K, Parameswaran A, Luo R, Sun D, Alam HB. Safety and Tolerability of Intravenous Valproic Acid in Healthy Subjects: A Phase I Dose-Escalation Trial. Clin Pharmacokinet. 2018 Feb;57(2):209-219. doi: 10.1007/s40262-017-0553-1.
- Heegard KD, Stewart IJ, Cap AP, Sosnov JA, Kwan HK, Glass KR, Morrow BD, Latack W, Henderson AT, Saenz KK, Siew ED, Ikizler TA, Chung KK. Early acute kidney injury in military casualties. J Trauma Acute Care Surg. 2015 May;78(5):988-93. doi: 10.1097/TA.0000000000000607.
- Li Y, Alam HB. Creating a pro-survival and anti-inflammatory phenotype by modulation of acetylation in models of hemorrhagic and septic shock. Adv Exp Med Biol. 2012;710:107-33. doi: 10.1007/978-1-4419-5638-5_11.
- Wu MY, Yiang GT, Liao WT, Tsai AP, Cheng YL, Cheng PW, Li CY, Li CJ. Current Mechanistic Concepts in Ischemia and Reperfusion Injury. Cell Physiol Biochem. 2018;46(4):1650-1667. doi: 10.1159/000489241. Epub 2018 Apr 20.
- Zheng Q, Liu W, Liu Z, Zhao H, Han X, Zhao M. Valproic acid protects septic mice from renal injury by reducing the inflammatory response. J Surg Res. 2014 Nov;192(1):163-9. doi: 10.1016/j.jss.2014.05.030. Epub 2014 May 20.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (予想される)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- VPA-201
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
バルプロ酸溶液の臨床試験
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Do Hyun ParkHK inno.N Corporation募集
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michal roll募集外科的切除 | この研究の目的は、光線力学療法の有効性を評価することです。 | 術後のデスモイド腫瘍患者の臨床転帰に対する補助療法イスラエル
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Polyak, MaximilianHealth Resources and Services Administration (HRSA)完了
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Martin-Luther-Universität Halle-Wittenbergまだ募集していません