Kwas walproinowy (VPA) w ostrym uszkodzeniu nerek (AKI) u pacjentów urazowych

Uraz I/R jest stanem krytycznym, który powoduje uszkodzenie komórek i dysfunkcję narządów oraz przyczynia się do chorobowości i śmiertelności w szerokim zakresie patologii. Niedokrwienie definiuje się jako hipoperfuzję tkanek, która może wystąpić w stanach takich jak krwotok, posocznica, przeszczep narządu i ostry zespół wieńcowy. Zaburzenie równowagi metabolicznej podaży i zapotrzebowania w narządzie niedokrwionym powoduje niedotlenienie tkanek i dysfunkcję mikrokrążenia. Wśród pacjentów urazowych, którzy doznali znacznej utraty krwi i długotrwałego niedociśnienia wymagającego wielu wazopresorów, nerka często wykazuje uszkodzenie z powodu znacznego I/R. Częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek (AKI) u pacjentów po urazach szacuje się na 25-30%.

VPA to lek przeciwdrgawkowy, który został zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA) w 1978 roku. VPA został opracowany do stosowania jako monoterapia lub terapia wspomagająca w leczeniu zaburzeń napadowych, manii związanej z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym i migreny. Dostępne są zarówno preparaty doustne, jak i dożylne (IV). Wykazano, że dawki do 60 miligramów (mg)/kilogram (kg)/dzień przez okres do 14 dni są bezpieczne i skuteczne. Niedawno przeprowadzone badanie wykazało, że pojedyncza dożylna dawka VPA do 140 mg/kg jest bezpieczna dla zdrowych ochotników. VPA został uznany za inhibitor deacetylazy histonowej (HDACI), który zmniejsza reakcję zapalną i stres oksydacyjny u myszy z posocznicą, chroniąc w ten sposób przed uszkodzeniem nerek. Mechanizmy molekularne nadające właściwości przeciwdrgawkowe związane z VPA nie zostały dotychczas jasno wyjaśnione, ale prawdopodobnie obejmują zwiększenie poziomu kwasu γ-aminomasłowego w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), zmniejszenie pobudzenia, w którym pośredniczy N-metylo-D-asparaginian oraz blokada bramkowanych napięciem kanałów sodowych i wapniowych typu L. Niedawno VPA wykazał potencjał HDACI, szczególnie ukierunkowany na białka HDAC klasy I (podklasy Ia i Ib) i klasy II (podklasy IIa). Biorąc pod uwagę, że VPA moduluje wiele szlaków zaangażowanych w AKI, teoretycznie może zapobiegać dysfunkcji nerek i stanom zapalnym wywołanym przez uraz I/R.

Celem tego badania jest ocena wpływu VPA na zmniejszenie urazu I/R związanego z uszkodzeniem narządów w nerkach u pacjentów urazowych z krwotokiem o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Głównym celem tego badania jest ocena wpływu VPA na zmniejszenie AKI w porównaniu z placebo u pacjentów po urazach, u których spodziewany jest krwotok o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zagrożony urazem I/R. Dwa drugorzędne cele to: 1) Ocena farmakokinetyki poinfuzyjnej (PK) VPA u pacjentów urazowych z krwotokiem o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, zagrożonych urazem I/R oraz 2) Ocena bezpieczeństwa VPA podawanego dożylnie infuzji u pacjentów urazowych z krwotokiem o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, narażonych na ryzyko urazu I/R.

Jest to faza 2, wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane badanie z pojedynczą dawką i kontrolą placebo. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej pojedynczą dawkę 140 mg/kg VPA plus standardowa opieka (SOC) lub placebo plus SOC, podawaną we wlewie dożylnym w ciągu 3 godzin (najlepiej 1 godzinę) po przyjęciu do oddział ratunkowy (ED). Zostaną zebrane oceny kliniczne, takie jak badanie fizykalne, parametry życiowe, elektrokardiogram i wyniki laboratoryjne. AKI zostanie wykorzystany do oceny skuteczności VPA. Uraz mięśnia sercowego i pomiary laboratoryjne (hematologia, chemia, profil krzepnięcia i analiza moczu) zostaną wykorzystane do monitorowania bezpieczeństwa uczestników. Miary wyników, w tym śmiertelność wewnątrzszpitalna, długość pobytu na oddziale intensywnej terapii (OIOM) i/lub oddziale reanimacji (SDU), długość pobytu w szpitalu, liczba dni przy życiu i bez respiratora (aVFD) oraz częstość stosowania terapii nerkozastępczej (RRT) ) również zostaną zebrane. Zostaną pobrane próbki krwi do analizy PK. Analiza farmakokinetyczna skoreluje narażenie na badany lek z profilami bezpieczeństwa. Próbki (osocze, komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) i mocz) będą przechowywane do przyszłych nieokreślonych analiz związanych z badaniami, w tym badań farmakodynamicznych (PD) i odpowiedzi na VPA. Badania te mogą korelować profile PK ze zmianami molekularnymi związanymi z korzystnymi właściwościami VPA.

Do badania zostaną zrekrutowani mężczyźni i niekarmiące piersią kobiety z urazami krwotocznymi w wieku od 18 do 80 lat. Pacjentami urazowymi będą ci, których przybycie na SOR skutkuje aktywacją zespołu urazowego. Rejestrowani będą tylko pacjenci, którzy mogą wyrazić zgodę lub których zgodę może wyrazić prawnie upoważniony przedstawiciel (LAR). Około 50 osób zostanie zrekrutowanych z dwóch głównych ośrodków medycznych do udziału w tym badaniu.

Na podstawie dostępnych danych profilu bezpieczeństwa z wielodawkowych badań klinicznych VPA, karty charakterystyki produktu oraz badania I fazy VPA oceniającego bezpieczeństwo pojedynczych rosnących dawek VPA ustalono, że dawka 140 mg/kg jest bezpieczna i dobrze tolerowana przy minimalnych działaniach niepożądanych. Jednak biorąc pod uwagę, że pacjenci badani z zastosowaniem dawki 140 mg/kg w badaniu fazy 1 byli stosunkowo zdrowi w porównaniu z proponowaną populacją pacjentów w tym badaniu i mogą wystąpić nieprzewidziane zdarzenia niepożądane (AE), zespół badawczy będzie ściśle monitorował wszystkich uczestników badania pod kątem AE w trakcie badania. Wszystkie AE zostaną ocenione pod kątem czasu trwania, ciężkości, nasilenia i związku z badanym lekiem i odpowiednio zgłoszone.

Badanie to będzie monitorowane zgodnie z planem monitorowania danych i bezpieczeństwa, który określa różne poziomy monitorowania i strony odpowiedzialne. Komitet Przeglądu Bezpieczeństwa (SRC) będzie regularnie przeglądał i monitorował wszystkie informacje dotyczące bezpieczeństwa i dane dotyczące zgodności, a także ogólny postęp badań. Monitor medyczny (MM) posiadający odpowiednią wiedzę kliniczną i badawczą będzie nadzorował badanie kliniczne i zapewniał stały monitoring medyczny. Główni badacze (PI) ośrodka klinicznego będą odpowiedzialni za zapewnienie, że wszystkie AE występujące u pacjentów w okresie raportowania AE są zarządzane i zgłaszane zgodnie z protokołem, wymaganiami sponsora oraz wszelkimi obowiązującymi przepisami i zasadami instytucjonalnymi. Komitet ds. Monitorowania Danych (DMC) będzie monitorował wdrażanie i postępy badania oraz przeglądał gromadzone dane dotyczące punktu końcowego i bezpieczeństwa w poszczególnych grupach terapeutycznych, aby wykryć dowody wczesnych znaczących korzyści lub szkód dla uczestników w trakcie trwania badania.

Ponieważ głównym celem tego badania jest ocena bezpieczeństwa VPA w badanej populacji i zbadanie sygnału skuteczności, jest to badanie typu proof-of-concept (PoC). Ponieważ jest to badanie PoC, a nie potwierdzające, założono, że całkowita wielkość próby 50 pacjentów (po 25 w każdym ramieniu leczenia) będzie wystarczająca do dostarczenia odpowiednich dowodów klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i potencjalnej skuteczności oraz do wsparcia decyzji zastanawiając się, czy zasadne byłoby przeprowadzenie większego kluczowego, potwierdzającego badania fazy 3.

Opracowany zostanie plan analizy statystycznej (SAP), który wyszczególnia zasady analityczne i techniki statystyczne, które należy zastosować, aby osiągnąć cele główne i drugorzędne. Demograficzne i istotne cechy wyjściowe zostaną przedstawione i podsumowane opisowo według leczenia dla populacji randomizowanych, zmodyfikowanych z zamiarem leczenia (mITT) i według protokołu (PP). Pierwszorzędowy punkt końcowy etapów KDIGO będzie mierzony w skali porządkowej jako 0, 1, 2 lub 3, gdzie 0 oznacza prawidłową czynność nerek, a coraz wyższe wartości wskazują na pogorszenie czynności nerek. Pomiary w skali porządkowej zostaną przeanalizowane przy użyciu modelu porządkowej regresji logistycznej proporcjonalnych szans. Etapy KDIGO będą zmienną zależną, a leczenie farmakologiczne będzie stosowane jako zmienna niezależna. Obliczony zostanie wspólny iloraz szans dla etapów KDIGO i jego 95% przedział ufności. Binarne punkty końcowe (np. częstość występowania AKI) zostaną przeanalizowane za pomocą dokładnego testu Fishera lub regresji logistycznej z leczeniem jako zmienną niezależną. Obliczony zostanie iloraz szans i jego 95% przedział ufności. Ciągłe wyniki będą analizowane za pomocą modeli pominiętych efektów z leczeniem i wyjściową wartością wyniku (jeśli dotyczy) jako zmiennymi niezależnymi. Nieuporządkowane zmienne kategorialne z więcej niż dwoma poziomami wyników zostaną przeanalizowane za pomocą testu chi-kwadrat. Uporządkowane zmienne kategoryczne z więcej niż dwoma poziomami wyników będą analizowane w taki sam sposób, jak dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Punkty końcowe bezpieczeństwa zostaną przeanalizowane i podsumowane opisowo. Zmienne kategoryczne zostaną podsumowane według liczby i procentów. Iloraz szans i względne ryzyko można obliczyć w celu porównania badanego leku z placebo pod względem częstości występowania pewnych zdarzeń związanych z bezpieczeństwem. Zmienne ciągłe zostaną podsumowane według średniej, odchylenia standardowego, mediany, minimum i maksimum. Tabele przesunięć mogą być używane do opisu zmian niektórych wartości laboratoryjnych. Plan analizy PK jest dwojaki. Najpierw zostanie przeprowadzona standardowa analiza niekompartmentowa w celu uzyskania deskryptorów narażenia na VPA w celu zbadania potencjalnych związków z pierwotnym wynikiem), wtórnymi wynikami lub wszelkimi zaobserwowanymi skutkami ubocznymi. Analiza farmakokinetyki populacji zostanie przeprowadzona w celu zbadania i być może wyjaśnienia oczekiwanej różnej farmakokinetyki VPA w badaniu. W szczególności oczekuje się, że niskie wiązanie VPA z białkami i masywna utrata krwi będą miały wpływ na klirens eliminacji i być może na objętość dystrybucji VPA. Charakterystyka stopnia, w jakim PK są zaburzone, jak również zmienność parametrów w tej populacji, będzie ważna dla analizy związku narażenia na VPA z pierwotnymi i wtórnymi wynikami oraz określenia ewentualnego wpływu czynników związanych z chorobą lub warunkami okołooperacyjnymi na PK VPA.

W ramach tego badania nie zostaną przeprowadzone żadne analizy pośrednie. To badanie nie ma formalnej reguły zatrzymania opartej na testach statystycznych. Zobacz sekcję 3.9, aby uzyskać więcej informacji na temat zasad zatrzymywania. W badaniach klinicznych mogą wystąpić braki danych, które mogą mieć wpływ na wyniki analiz statystycznych. Dołożymy wszelkich starań, aby ilość brakujących danych była jak najmniejsza.