Valproinsav (VPA) traumás betegek akut vesekárosodásához (AKI)

Az I/R sérülés kritikus állapot, amely sejtkárosodást és szervi diszfunkciót okoz, és számos patológiában hozzájárul a morbiditáshoz és a mortalitáshoz. Az ischaemiát a szövetek hipoperfúziójaként határozzák meg, amely olyan állapotokban fordulhat elő, mint például vérzés, szepszis, szervátültetés és akut koszorúér-szindróma. Az ischaemiás szerven belüli anyagcsere-kínálat és -kereslet egyensúlyhiánya szöveti hipoxiát és mikrovaszkuláris diszfunkciót eredményez. Azoknál a traumás betegeknél, akik jelentős vérveszteséget és elhúzódó, többszörös vazopresszort igénylő hipotenziót szenvedtek el, a vese gyakran szenved jelentős I/R miatt. Az akut vesekárosodás (AKI) aránya traumás betegeknél 25-30% között van.

A VPA egy görcsoldó gyógyszer, amelyet a Food and Drug Administration (FDA) 1978-ban hagyott jóvá. A VPA-t monoterápiaként vagy kiegészítő terápiaként fejlesztették ki görcsrohamok, bipoláris zavarhoz kapcsolódó mánia és migrén kezelésére. Orális és intravénás (IV) készítmények egyaránt rendelkezésre állnak. A legfeljebb 14 napig tartó 60 milligramm (mg)/kg (kg)/nap adagok biztonságosnak és hatékonynak bizonyultak. Újabban egy tanulmány kimutatta, hogy az intravénás VPA egyszeri adagja 140 mg/kg-ig biztonságos egészséges önkénteseknél. A VPA-t hiszton-deacetiláz-inhibitorként (HDACI) ismerték el, amelyről kimutatták, hogy csökkenti a gyulladásos választ és az oxidatív stresszt szeptikus egerekben, ezáltal véd a vesekárosodástól. A VPA-val kapcsolatos görcsoldó tulajdonságokat biztosító molekuláris mechanizmusokat a mai napig nem tisztázták egyértelműen, de valószínűleg magukban foglalják a γ-aminovajsav szintjének növekedését a központi idegrendszerben (CNS), az N-metil-D-aszpartát által közvetített gerjesztés csökkenését, és a feszültségfüggő nátrium- és L-típusú kalciumcsatornák blokkolása. A közelmúltban a VPA megmutatta a HDACI potenciálját, különösen az I. osztályú (Ia és Ib alosztály) és a II. osztályú (IIa alosztály) HDAC fehérjéket célozva meg. Tekintettel arra, hogy a VPA több, az AKI-ban részt vevő útvonalat modulál, elméletileg megelőzheti a veseműködési zavarokat és az I/R sérülés által kiváltott gyulladást.

E tanulmány célja, hogy értékelje a VPA hatását a vese szervkárosodásával kapcsolatos I/R sérülés csökkentésére közepesen súlyos vagy súlyos vérzéses traumás betegeknél. Ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja, hogy értékelje a VPA hatását az AKI csökkentésére a placebóval összehasonlítva olyan traumás betegeknél, akiknél mérsékelttől súlyosig terjedő vérzés várható, és fennáll az I/R sérülés kockázata. A két másodlagos célkitűzés a következő: 1) A VPA infúzió utáni farmakokinetikájának (PK) felmérése traumás betegeknél, akiknél mérsékelt vagy súlyos vérzés áll fenn, és fennáll az I/R sérülés kockázata, és 2) az IV-ként adott VPA biztonságosságának értékelése. infúzió közepes vagy súlyos vérzésben szenvedő traumás betegeknél, akiknél fennáll az I/R sérülés veszélye.

Ez egy 2. fázisú, egyadagos, többközpontú, kettős vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat. Az alanyokat 1:1 arányban randomizálják, hogy egyszeri 140 mg/ttkg VPA-t és standard ellátást (SOC) vagy placebót plusz SOC-t kapjanak, intravénás infúzióban adják be 3 órán belül (ideális esetben 1 órán belül) a felvételt követően. a sürgősségi osztályon (ED). A rendszer összegyűjti a klinikai értékeléseket, például a fizikális vizsgálatot, az életjeleket, az elektrokardiogramot és a laboratóriumi eredményeket. Az AKI-t fogják használni a VPA hatékonyságának értékelésére. A szívizom sérülését és a laboratóriumi méréseket (hematológia, kémia, véralvadási profil és vizeletvizsgálat) használják az alany biztonságának ellenőrzésére. Eredménymérések, beleértve a kórházon belüli halálozást, az intenzív osztályon (ICU) és/vagy a leválási osztályon (SDU) való tartózkodás hosszát, a kórházi tartózkodás hosszát, az életben maradó és lélegeztető nélküli napok számát (aVFD), valamint a vesepótló kezelés (RRT) előfordulását ) is összegyűjtjük. Vérmintákat vesznek a PK elemzéshez. A farmakokinetikai elemzés korrelálja a vizsgálati gyógyszer-expozíciót a biztonsági profilokkal. A mintákat (plazma, perifériás vér mononukleáris sejtjei (PBMC) és vizelet) tárolják a jövőbeni meghatározatlan, vizsgálatokkal kapcsolatos elemzésekhez, beleértve a farmakodinamikai (PD) és a VPA-reszponzivitás vizsgálatait. Ezek a vizsgálatok összefüggésbe hozhatják a PK profilokat a VPA előnyös tulajdonságaival kapcsolatos molekuláris változásokkal.

A vizsgálatba 18 és 80 év közötti férfiak és nem terhes, nem szoptató női vérzéses traumás betegeket vonnak be. A traumás betegek azok, akiknek a sürgősségi osztályba érkezésük a trauma team aktiválását eredményezi. Csak azokat a betegeket veszik nyilvántartásba, akik beleegyezést tudnak adni, vagy akikhez a törvényesen felhatalmazott képviselő (LAR) tud hozzájárulni. Körülbelül 50 alanyt vesznek fel két nagy egészségügyi központból, hogy részt vegyenek ebben a tanulmányban.

A VPA többadagos klinikai vizsgálataiból származó rendelkezésre álló biztonsági profiladatok, a termékbiztonsági adatlap, valamint a VPA 1. fázisú vizsgálata alapján, amely a VPA egyszeri növekvő dózisainak biztonságosságát értékelte, megállapították, hogy egy 140 mg/kg biztonságos és jól tolerálható minimális mellékhatásokkal. Tekintettel azonban arra, hogy az 1. fázisú vizsgálatban a 140 mg/ttkg dózissal vizsgált betegek viszonylag egészségesek voltak az ebben a vizsgálatban javasolt betegpopulációhoz képest, és nem várt mellékhatások (AE) is előfordulhatnak, a vizsgálati csoport minden vizsgálati alanyt szorosan figyelemmel kíséri AE a vizsgálat során. Minden mellékhatást értékelni kell az időtartam, a súlyosság, a súlyosság és a vizsgált gyógyszerrel való kapcsolat szempontjából, és ennek megfelelően jelenteni kell.

Ezt a tanulmányt az adatok és a biztonsági felügyeleti terv szerint fogják nyomon követni, amely felvázolja a megfigyelés különböző szintjeit és a felelős feleket. A Biztonsági Felülvizsgáló Bizottság (SRC) rendszeresen felülvizsgálja és figyelemmel kíséri az összes biztonsági információt és megfelelőségi adatot, valamint a tanulmány általános előrehaladását. A megfelelő klinikai és kutatási szakértelemmel rendelkező Medical Monitor (MM) felügyeli a klinikai vizsgálatot, és biztosítja a folyamatos orvosi monitorozást. A klinikai helyszín vezető kutatói (PI-k) felelősek annak biztosításáért, hogy az alanyoknál az AE-jelentési időszak alatt előforduló összes nemkívánatos eseményt a protokollnak, a szponzori követelményeknek, valamint a vonatkozó előírásoknak és intézményi szabályzatoknak megfelelően kezeljék és jelentsék. Az Adatmegfigyelő Bizottság (DMC) figyelemmel kíséri a vizsgálat végrehajtását és előrehaladását, és a kezelési ágonként felülvizsgálja a felhalmozódó végpont- és biztonsági adatokat, hogy a vizsgálat során a vizsgálati alanyok korai jelentős előnyére vagy ártalmára utaló jeleket észleljen.

Mivel ennek a vizsgálatnak a fő célja a VPA biztonságosságának értékelése a vizsgálati populációban és a hatékonysági jelek vizsgálata, ez egy koncepcióbizonyítási (PoC) vizsgálat. Mivel ez egy PoC-vizsgálat, nem pedig egy megerősítő vizsgálat, feltételezték, hogy az 50 alanyból álló teljes mintanagyság (25 alany mindegyik kezelési karon) elegendő lesz ahhoz, hogy megfelelő klinikai bizonyítékot nyújtson a biztonságosságról és a potenciális hatásosságról, és támogassa a döntéshozatalt. annak eldöntése, hogy indokolt lenne-e egy nagyobb, kulcsfontosságú megerősítő, 3. fázisú vizsgálat.

Kidolgozásra kerül egy statisztikai elemzési terv (SAP), amely részletezi az elsődleges és másodlagos célok elérése érdekében alkalmazandó elemzési elveket és statisztikai technikákat. A demográfiai és releváns kiindulási jellemzőket a randomizált, módosított kezelési szándék (mITT) és a protokollonkénti (PP) populációk kezelésével leíró módon bemutatják és összefoglalják. A KDIGO-stádiumok elsődleges végpontját ordinális skálán 0, 1, 2 vagy 3 értékben mérik, ahol a 0 a normál vesefunkciót, a fokozatosan magasabb értékek pedig a vesefunkció romlását jelzik. Az ordinális skála méréseit az arányos esélyes ordinális logisztikus regressziós modell segítségével elemezzük. A KDIGO szakaszok lesznek a függő változók, és a gyógyszeres kezelést használják független változóként. A rendszer kiszámítja a KDIGO szakaszok közös esélyhányadosát és annak 95%-os konfidencia intervallumát. A bináris végpontokat (például az AKI előfordulását) Fisher-féle egzakt teszttel vagy logisztikus regresszióval elemezzük, független változóként kezelve. Kiszámításra kerül az esélyhányados és annak 95%-os konfidencia intervalluma. A folyamatos kimeneteleket a kihagyott hatások modelljei elemzik, független változóként a kezelést és az eredmény alapértékét (ha alkalmazható). A kétnél több kimenetelű, rendezetlen kategorikus változókat khi-négyzet teszttel elemezzük. A kétnél több kimenetelű, rendezett kategorikus változókat ugyanúgy elemzi a rendszer, mint az elsődleges végpont esetében. A biztonsági végpontokat elemezzük és leíró módon összefoglaljuk. A kategorikus változókat szám és százalék alapján összegzik. Az esélyhányadosok és a relatív kockázatok kiszámíthatók a vizsgált gyógyszer és a placebó összehasonlításához bizonyos biztonságossági események előfordulási gyakorisága tekintetében. A folyamatos változókat az átlag, az SD, a medián, a minimum és a maximum összegzi. Az eltolási táblázatok használhatók bizonyos laboratóriumi értékek változásainak leírására. A PK-elemzés terve kettős. Először egy szabványos, nem kompartmentális elemzést kell végezni a VPA-expozíció leíróinak megszerzésére, hogy feltárják az elsődleges eredménnyel, a másodlagos kimenetelekkel vagy a megfigyelt káros hatásokkal való lehetséges összefüggéseket. Populációs PK-elemzést fognak végezni, hogy megvizsgálják és esetleg megmagyarázzák a VPA várhatóan eltérő PK-ját a kísérletben. Pontosabban, a VPA alacsony fehérjekötődése és a hatalmas vérveszteség várhatóan befolyásolja a VPA eliminációs clearance-ét és talán a megoszlási térfogatát. A PK zavart mértékének, valamint a paraméterek variabilitásának jellemzése ebben a populációban fontos lesz a VPA-expozíciónak az elsődleges és másodlagos kimenetelekkel való kapcsolatának elemzéséhez, valamint a betegséggel vagy perioperatív állapotokkal kapcsolatos tényezők esetleges hatásainak meghatározásához. a VPA PK.

Ehhez a tanulmányhoz nem végeznek időközi elemzéseket. Ennek a tanulmánynak nincs statisztikai tesztelésen alapuló formális leállítási szabálya. A leállítási szabályokkal kapcsolatos további információkért lásd a 3.9. szakaszt. Hiányzó adatok előfordulhatnak a klinikai vizsgálatok során, és hatással lehetnek a statisztikai elemzések eredményeire. Mindent megtesznek annak érdekében, hogy a hiányzó adatok mennyisége a lehető legkisebb legyen.