Valproinsäure (VPA) bei akuter Nierenschädigung (AKI) bei Traumapatienten

Eine I/R-Verletzung ist ein kritischer Zustand, der Zellschäden und Organfunktionsstörungen verursacht und zur Morbidität und Mortalität bei einer Vielzahl von Pathologien beiträgt. Ischämie ist definiert als Hypoperfusion von Geweben, die bei Zuständen wie Blutungen, Sepsis, Organtransplantationen und akutem Koronarsyndrom auftreten kann. Ein Ungleichgewicht in metabolischer Zufuhr und Nachfrage innerhalb des ischämischen Organs führt zu Gewebehypoxie und mikrovaskulärer Dysfunktion. Bei Traumapatienten, die einen erheblichen Blutverlust und eine anhaltende Hypotonie erlitten haben, die mehrere Vasopressoren erfordert, zeigt die Niere häufig eine Verletzung aufgrund eines erheblichen I/R. Die Rate der akuten Nierenschädigung (AKI) bei Traumapatienten wird mit 25–30 % angegeben.

VPA ist ein krampflösendes Medikament, das 1978 von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde. VPA wurde zur Verwendung als Monotherapie oder Zusatztherapie zur Behandlung von Anfallsleiden, Manie in Verbindung mit bipolaren Störungen und Migräne entwickelt. Es sind sowohl orale als auch intravenöse (IV) Formulierungen erhältlich. Dosen von bis zu 60 Milligramm (mg)/Kilogramm (kg)/Tag für bis zu 14 Tage haben sich als sicher und wirksam erwiesen. Vor kurzem hat eine Studie gezeigt, dass eine Einzeldosis von intravenösem VPA mit bis zu 140 mg/kg bei gesunden Freiwilligen unbedenklich ist. VPA wurde als Histon-Deacetylase-Inhibitor (HDACI) anerkannt, der nachweislich die Entzündungsreaktion und den oxidativen Stress bei septischen Mäusen reduziert und dadurch vor Nierenschäden schützt. Die molekularen Mechanismen, die mit VPA verbundene antikonvulsive Eigenschaften verleihen, sind bis heute nicht eindeutig aufgeklärt worden, umfassen aber wahrscheinlich eine Erhöhung der Spiegel von γ-Aminobuttersäure im Zentralnervensystem (ZNS), eine Verringerung der N-Methyl-D-Aspartat-vermittelten Erregung und Blockade von spannungsgesteuerten Natrium- und L-Typ-Kalziumkanälen. In jüngerer Zeit hat VPA HDACI-Potenzial gezeigt, das speziell auf Klasse-I- (Unterklassen Ia und Ib) und Klasse-II- (Unterklasse IIa) HDAC-Proteine ​​abzielt. Angesichts der Tatsache, dass VPA mehrere an AKI beteiligte Signalwege moduliert, könnte es theoretisch Nierenfunktionsstörungen und Entzündungen verhindern, die durch I/R-Verletzungen induziert werden.

Das Ziel dieser Studie ist es, die Wirkung von VPA auf die Reduzierung von I/R-Verletzungen im Zusammenhang mit Organschäden in den Nieren bei Traumapatienten mit mittelschwerer bis schwerer Blutung zu bewerten. Das primäre Ziel dieser Studie ist die Bewertung der Wirkung von VPA auf die Reduzierung von AKI im Vergleich zu Placebo bei Traumapatienten mit erwarteter mittelschwerer bis schwerer Blutung mit Risiko für I/R-Verletzungen. Die beiden sekundären Ziele sind: 1) Bewertung der Pharmakokinetik (PK) von VPA nach der Infusion bei Traumapatienten mit mittelschwerer bis schwerer Blutung mit Risiko einer I/R-Verletzung und 2) Bewertung der Sicherheit von als IV verabreichtem VPA Infusion bei Traumapatienten mit mittelschwerer bis schwerer Blutung mit Risiko einer I/R-Verletzung.

Dies ist eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie der Phase 2 mit Einzeldosis. Die Probanden werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten eine Einzeldosis von 140 mg/kg VPA plus Standardbehandlung (SOC) oder das Placebo plus SOC, die innerhalb von 3 Stunden (idealerweise 1 Stunde) nach der Aufnahme per IV-Infusion verabreicht wird die Notaufnahme (ED). Klinische Bewertungen wie körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen, Elektrokardiogramm und Laborergebnisse werden gesammelt. AKI wird verwendet, um die Wirksamkeit von VPA zu bewerten. Myokardverletzungen und Labormessungen (Hämatologie, Chemie, Gerinnungsprofil und Urinanalyse) werden verwendet, um die Sicherheit der Probanden zu überwachen. Ergebnismessungen einschließlich Krankenhausmortalität, Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation (ICU) und/oder Stepdown-Station (SDU), Dauer des Krankenhausaufenthalts, Anzahl der lebenden und beatmungsfreien Tage (aVFD) und Inzidenz der Nierenersatztherapie (RRT ) werden ebenfalls erhoben. Blutproben werden für die PK-Analyse entnommen. Die PK-Analyse korreliert die Studienwirkstoffexposition mit Sicherheitsprofilen. Proben (Plasma, periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) und Urin) werden für zukünftige unbestimmte studienbezogene Analysen, einschließlich Pharmakodynamik (PD) und VPA-Reaktionsstudien, aufbewahrt. Diese Studien können PK-Profile mit molekularen Veränderungen im Zusammenhang mit vorteilhaften Eigenschaften von VPA korrelieren.

Für die Studie werden männliche und nicht schwangere, nicht stillende weibliche blutende Traumapatienten zwischen 18 und 80 Jahren rekrutiert. Traumapatienten sind diejenigen, deren Ankunft in der Notaufnahme zu einer Aktivierung des Traumateams führt. Nur Patienten, die einwilligen können oder für die ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter (LAR) einwilligen kann, werden aufgenommen. Etwa 50 Probanden werden aus zwei großen medizinischen Zentren für die Teilnahme an dieser Studie rekrutiert.

Basierend auf den verfügbaren Sicherheitsprofildaten aus klinischen Mehrfachdosisstudien mit VPA, dem Produktsicherheitsinformationsblatt sowie der Phase-1-Studie zu VPA, in der die Sicherheit von ansteigenden Einzeldosen von VPA bewertet wurde, wurde festgestellt, dass eine Dosis von 140 mg/kg ist sicher und gut verträglich mit minimalen Nebenwirkungen. Da jedoch die Patienten, die in der Phase-1-Studie mit der Dosis von 140 mg/kg untersucht wurden, im Vergleich zu der vorgeschlagenen Patientenpopulation in dieser Studie relativ gesund waren und unvorhergesehene unerwünschte Ereignisse (AEs) auftreten können, wird das Studienteam alle Studienteilnehmer genau überwachen UE während der gesamten Studie. Alle UE werden auf Dauer, Schweregrad, Schweregrad und Beziehung zum Studienmedikament bewertet und entsprechend gemeldet.

Diese Studie wird gemäß dem Daten- und Sicherheitsüberwachungsplan überwacht, der die verschiedenen Überwachungsebenen und die verantwortlichen Parteien umreißt. Ein Safety Review Committee (SRC) überprüft und überwacht regelmäßig alle Sicherheitsinformationen und Compliance-Daten sowie den gesamten Studienfortschritt. Ein medizinischer Monitor (MM) mit einschlägiger klinischer und Forschungserfahrung wird die klinische Studie beaufsichtigen und eine kontinuierliche medizinische Überwachung gewährleisten. Die Principal Investigators (PIs) des klinischen Standorts sind dafür verantwortlich sicherzustellen, dass alle UEs, die bei Probanden während des UE-Berichtszeitraums auftreten, in Übereinstimmung mit dem Protokoll, den Anforderungen des Sponsors und allen anwendbaren Vorschriften und institutionellen Richtlinien verwaltet und gemeldet werden. Ein Datenüberwachungsausschuss (DMC) wird die Durchführung und den Fortschritt der Studie überwachen und die sich ansammelnden Endpunkt- und Sicherheitsdaten nach Behandlungsarm überprüfen, um Hinweise auf einen frühen signifikanten Nutzen oder Schaden für die Probanden zu erkennen, während die Studie im Gange ist.

Da der Hauptzweck dieser Studie darin besteht, die Sicherheit von VPA in der Studienpopulation zu bewerten und das Wirksamkeitssignal zu untersuchen, handelt es sich um eine Proof-of-Concept (PoC)-Studie. Da es sich eher um eine PoC- als um eine konfirmatorische Studie handelt, wurde davon ausgegangen, dass eine Gesamtstichprobengröße von 50 Probanden (25 in jedem Behandlungsarm) ausreicht, um einen angemessenen klinischen Nachweis der Sicherheit und potenziellen Wirksamkeit zu erbringen und die Entscheidung zu unterstützen. darüber, ob eine größere zulassungsrelevante konfirmatorische Phase-3-Studie gerechtfertigt wäre.

Es wird ein statistischer Analyseplan (SAP) entwickelt, der die analytischen Prinzipien und statistischen Techniken beschreibt, die zur Erreichung der primären und sekundären Ziele anzuwenden sind. Demografische und relevante Baseline-Merkmale werden dargestellt und deskriptiv nach Behandlung für die randomisierte, modifizierte Intent-to-treat (mITT) und Per-Protocol (PP)-Population zusammengefasst. Der primäre Endpunkt der KDIGO-Stufen wird auf einer Ordinalskala als 0, 1, 2 oder 3 gemessen, wobei 0 eine normale Nierenfunktion anzeigt und die fortschreitend höheren Werte eine Verschlechterung der Nierenfunktion anzeigen. Die ordinalen Skalenmessungen werden unter Verwendung des ordinalen logistischen Regressionsmodells für proportionale Chancen analysiert. Die KDIGO-Stadien sind die abhängige Variable und die medikamentöse Behandlung wird als unabhängige Variable verwendet. Das gemeinsame Quotenverhältnis über die KDIGO-Stufen hinweg und sein 95-%-Konfidenzintervall werden berechnet. Binäre Endpunkte (z. B. Inzidenz von AKI) werden durch Fishers exakten Test oder logistische Regression mit Behandlung als unabhängige Variable analysiert. Das Odds Ratio und sein 95 % Konfidenzintervall werden berechnet. Kontinuierliche Ergebnisse werden durch Missed-Effects-Modelle mit Behandlung und Ausgangswert des Ergebnisses (falls zutreffend) als unabhängige Variablen analysiert. Ungeordnete kategoriale Variablen mit mehr als zwei Ergebnisebenen werden mit einem Chi-Quadrat-Test analysiert. Geordnete kategoriale Variablen mit mehr als zwei Ergebnisebenen werden auf die gleiche Weise wie für den primären Endpunkt analysiert. Sicherheitsendpunkte werden analysiert und deskriptiv zusammengefasst. Kategoriale Variablen werden nach Anzahl und Prozentsatz zusammengefasst. Odds Ratios und relative Risiken können berechnet werden, um das Studienmedikament mit Placebo in Bezug auf das Auftreten bestimmter Sicherheitsereignisse zu vergleichen. Kontinuierliche Variablen werden nach Mittelwert, SD, Median, Minimum und Maximum zusammengefasst. Verschiebungstabellen können verwendet werden, um Änderungen in bestimmten Laborwerten zu beschreiben. Der Plan für die PK-Analyse ist zweigeteilt. Zunächst wird eine Standardanalyse ohne Kompartiment durchgeführt, um Deskriptoren der VPA-Exposition zu erhalten, um mögliche Beziehungen zum primären Ergebnis), sekundären Ergebnissen oder beobachteten Nebenwirkungen zu untersuchen. Eine Populations-PK-Analyse wird durchgeführt, um die erwartete unterschiedliche PK von VPA in der Studie zu untersuchen und möglicherweise zu erklären. Insbesondere wird erwartet, dass eine geringe Proteinbindung von VPA und ein massiver Blutverlust die Eliminationsclearance und möglicherweise das Verteilungsvolumen von VPA beeinflussen. Die Charakterisierung des Ausmaßes, in dem die PK gestört sind, sowie der Parametervariabilität in dieser Population wird wichtig sein, um das Verhältnis der VPA-Exposition zu primären und sekundären Ergebnissen zu analysieren und die Auswirkungen, falls vorhanden, von Faktoren im Zusammenhang mit Krankheiten oder perioperativen Zuständen zu bestimmen die PK von VPA.

Für diese Studie werden keine Zwischenanalysen durchgeführt. Diese Studie hat keine formale Abbruchregel, die auf statistischen Tests basiert. Weitere Informationen zu Stoppregeln finden Sie in Abschnitt 3.9. Fehlende Daten können in klinischen Studien auftreten und sich auf die Ergebnisse statistischer Analysen auswirken. Es werden alle Anstrengungen unternommen, um sicherzustellen, dass die Menge fehlender Daten so gering wie möglich gehalten wird.