進行性軟部肉腫患者におけるレンバチニブとペムブロリズマブ

包含基準:

• -インフォームドコンセント時の年齢が18歳以上の男性または女性
• -書面によるインフォームドコンセント/トライアルへの同意を喜んで提供できる
• 治療プロトコルを進んで遵守する
• 相関研究のためのアーカイブ組織の利用可能性;パラフィン ブロックまたは少なくとも 20 枚の無染色スライドのいずれかが許容されます

• -患者は、以下のように転移性および/または切除不能な軟部肉腫を持っている必要があります。

  • コホートA：平滑筋肉腫
  • コホートB：高悪性度未分化多形肉腫
  • コホートC：血管肉腫（血管肉腫および類上皮血管内皮腫を含む）
  • コホート D: その他の軟部肉腫 (滑膜肉腫および悪性末梢神経鞘腫瘍を含む)
  • コホートE：骨肉腫（骨肉腫、軟骨肉腫を含む）
• -被験者は、少なくとも1つ、ただし3つ以下の全身療法を受けていなければなりません（例： 化学療法、免疫療法、標的療法または生物学的療法）;標準治療の第一選択全身療法を拒否する患者は、この試験の対象となります。 以前の補助療法は、6 か月以上前に完了していた場合はカウントされません。
• RECIST v1.1による測定可能な疾患の存在。 標的病変は、登録前にその病変で放射線写真および/または病理学的に腫瘍の進行が記録されていない限り、以前に照射されたフィールドから選択してはなりません。可能な場合、標的病変は生検病変として選択されません。
• パフォーマンス ステータス ECOG 0 ～ 1 が必要です。

• スクリーニング検査値は、次の基準を満たす必要があります。

  • 好中球 ≥ 1000/μL
  • 血小板≧100x10^3/μL
  • ヘモグロビン > 9.0 g/dL (過去 2 週間以内に濃縮赤血球 [pRBC] 輸血なし)
  • -ASTおよびALT≤2.5 x ULN（肝転移が存在する場合、ASTおよびALT≤5x ULN）
  • -総ビリルビン≤1.5 x ULNまたは総ビリルビンレベルが1.5 x ULNを超える参加者の直接ビリルビン<ULN（総ビリルビン<3.0 mg / dLを持つことができるギルバート症候群の参加者を除く）
  • -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス（CrCl）クレアチニンが> 1.5 x ULNの場合、Cockcroft-Gault式ごとに≥40 mL /分
  • -INRまたはプロトロンビン時間（PT）<1.5、PTまたはaPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内である限り、参加者が抗凝固療法を受けていない場合
• 男性参加者は、治療期間中および研究療法の最終投与後少なくとも 120 日間、このプロトコルの適切な避妊法 (完全な禁欲、男性用コンドーム) を使用することに同意し、この期間中は精子の提供を控える必要があります。

• 女性の参加者は、妊娠していない場合に参加する資格があります (出産の可能性のある女性の場合、開始前 72 時間以内に血清妊娠検査が陰性でなければならず、授乳中ではなく、次の条件の少なくとも 1 つが適用されます。

  • 以下を含む、出産の可能性のある女性ではない:
  • -次のいずれかを伴う閉経前：文書化された子宮摘出術、文書化された両側卵管切除術、文書化された両側卵巣摘出術
  • 閉経後の女性は、別の医学的原因のない 12 か月間無月経と定義されます (ホルモン避妊薬またはホルモン補充療法 (HRT) を使用していない女性の閉経後の状態を確認するために、閉経後の範囲の高い卵胞刺激ホルモン レベルを使用することができます)。 ただし、12 か月の無月経がない場合は、閉経後の範囲で 2 つの FSH 測定による確認が必要です。
  • 治療開始から治験薬最終投与120日後まで避妊効果の高い避妊に同意している妊娠可能な女性
• 参加者は、経口薬を飲み込んで保持できるか、G チューブが機能している必要があります。

除外基準:

• -未治療の転移性脳（脳転移が治療された被験者は、放射線学的に安定していることを条件として、適格となります。つまり、研究スクリーニング中に実行される繰り返し画像による少なくとも4週間の進行の証拠がなく、臨床的に安定しており、少なくとも14のステロイド治療を必要としません。試験治療の初回投与の数日前）。
• -研究治療以外の同時抗がん療法（化学療法、根治的放射線療法、手術、免疫療法、生物学的療法または腫瘍塞栓術）。 -骨転移に対するビスフォスフォネートまたはデノスマブによる同時治療は許可されますが、それらは研究に入る前に開始されます。 非標的病変への緩和放射線も、治験責任医師のスクリーニングにより許可されます。
• -積極的な治療を必要とする他の同時悪性腫瘍の存在、またはこの試験の安全な実施または結果の評価を妨げる可能性があると考えられる。
• -レンバチニブまたは治験薬成分（またはその賦形剤のいずれか）に対するアレルギーまたは不耐症の病歴、またはペムブロリズマブおよび/またはその賦形剤またはモノクローナル抗体に対する重度の（>グレード3）過敏反応。
• -レンバチニブまたはパゾパニブ、またはPD-1 / PD-L1または抗PD-L2標的療法の以前の使用、または別の刺激性または共抑制性T細胞受容体（CTLA-4、OX-40、CD137）に向けられた薬剤との併用.
• コントロールされていない高血圧（最適な医学的管理にもかかわらず、収縮期血圧> 140mmHgまたは拡張期血圧> 90mmHg）。
• -別の調査薬またはデバイスの使用を含む以前の全身性抗がん療法（すなわち、研究外治療） 試験中、または3週間以内 試験参加（実験薬の開始時間）。
• -研究治療の開始から2週間以内の以前の放射線療法。 参加者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。
• -参加者は、以前の治療によるすべてのAEをグレード1以下またはベースラインまで回復している必要があります。 グレード2以下の神経障害または脱毛症の参加者は対象となる場合があります。 参加者が大手術を受けた場合、研究治療を開始する前に、介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。

• 臨床的に重要なタンパク尿:

  °尿検査で1+以上のタンパク尿を有する被験者は、タンパク尿の定量的評価のために24時間の尿収集を受けます。 タンパク尿≧/24時間の被験者は不適格となります。

• -消化管吸収不良、消化管吻合、またはレンバチニブの吸収に影響を与える可能性のあるその他の状態。
• ≥ グレード 3 の消化管または非消化管瘻
• -ニューヨーク心臓協会のグレードII以上のうっ血性心不全、不安定狭心症、過去6か月以内の心筋梗塞、過去6か月以内の重大な心血管障害を伴う重篤な不整脈（臨床的に示されない限り、ベースラインの心エコー図は必要ありません）または左心室-心エコー図で決定された駆出率<55％。
• -脳血管発作（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症または肺塞栓症などの血栓症、塞栓症、静脈または動脈のイベントを起こした被験者 試験治療開始から6か月以内。
• ビタミン K 拮抗薬 (ワルファリンなど) による治療的抗凝固療法は、治療を担当する医師が投薬量および/または INR が安定していると見なさない場合は許可されません。 用量および/または INR が安定している場合、ビタミン K 拮抗薬による治療的抗凝固療法は、綿密な監視の下で許可されます。 ヘパリンまたは低分子量ヘパリンによる抗凝固療法が許可されています。
• QTcの延長>480ミリ秒
• -出血または出血イベント≧NCI CTCAE v5.0グレード≧​​3 治験薬の開始前4週間以内。
• 活動性感染症（全身治療を必要とする感染症）
• -被験者は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または活動性C型肝炎ウイルス（HCV）または活動性B型肝炎（HBV）感染（正のウイルス量）に陽性であることが知られています。 治験薬の開始前に HIV、HCV、または HBV の検査を行う必要はありません。 患者に HCV の治療歴がある場合は、感染の排除を確認するためにウイルス負荷が必要です。
• 腫瘍に関連しない深刻な非治癒性創傷、潰瘍または骨折。
• -臓器同種移植片の病歴（角膜移植を含む）。
• -研究者の意見では、研究の結果を混乱させる可能性がある、または臨床研究への参加を妨げる可能性のある、医学的またはその他の状態、治療または検査異常の履歴または現在の証拠があります。
• -免疫不全の診断を受けているか、全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている 研究治療の最初の投与前の7日以内。 生理学的用量のコルチコステロイド（最大 10 mg/日プレドニゾンまたは同等物）の使用は、主任研究者との協議後に承認される場合があります。
• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）、ただし、自己免疫性甲状腺疾患、白斑、1型真性糖尿病、または乾癬を除く。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません。
• -ステロイドまたは現在の肺炎を必要とする（非感染性）肺炎の病歴があります。
• -アクティブな血液透析または腹膜透析を必要とする腎不全。
• -予定された治療開始から30日以内に生ウイルスワクチン接種を受けました。 生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹 (水ぼうそう)、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン（FluMist®など）は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。