Lenvatinibe e Pembrolizumabe em Pessoas com Sarcoma Avançado de Partes Moles

Critério de inclusão:

• Idade masculina ou feminina ≥18 anos no momento do consentimento informado
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo
• Esteja disposto a cumprir o protocolo de tratamento
• Disponibilidade de tecido de arquivo para estudos correlativos; um bloco de parafina ou pelo menos 20 lâminas não coradas são aceitáveis

• Os pacientes devem ter um sarcoma de tecidos moles metastático e/ou irressecável conforme abaixo:

  • Coorte A: Leiomiossarcoma
  • Coorte B: sarcoma pleomórfico indiferenciado de alto grau
  • Coorte C: sarcomas vasculares (incluindo angiossarcoma e hemangioendotelioma epitelioide)
  • Coorte D: Outros sarcomas de tecidos moles (incluindo sarcoma sinovial e tumor maligno da bainha do nervo periférico
  • Coorte E: sarcomas ósseos (incluindo osteossarcoma e condrossarcoma)
• Os indivíduos devem ter tido pelo menos 1, mas não mais do que 3 linhas anteriores de terapia sistêmica (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada ou biológica); os pacientes que recusarem o tratamento sistêmico padrão de primeira linha serão elegíveis para este estudo. A terapia adjuvante anterior não contará desde que tenha sido concluída há mais de 6 meses.
• Presença de doença mensurável por RECIST v1.1. As lesões-alvo não devem ser escolhidas de um campo previamente irradiado, a menos que tenha havido progressão tumoral documentada radiograficamente e/ou patologicamente naquela lesão antes da inscrição. Onde e quando possível, as lesões-alvo não serão escolhidas como lesão de biópsia.
• Deve ter um status de desempenho ECOG 0-1.

• Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios:

  • Neutrófilos ≥ 1000/μL
  • Plaquetas ≥ 100x10^3/μL
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL (sem transfusão de concentrado de hemácias [pRBC] nas últimas 2 semanas)
  • AST e ALT ≤ 2,5 x LSN (se houver metástases hepáticas, AST e ALT ≤ 5x LSN)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN OU bilirrubina direta < LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 x LSN (exceto participantes com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN OU depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault se a creatinina for >1,5 x LSN
  • INR OU tempo de protrombina (PT) < 1,5, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar contracepção adequada (abstinência total, preservativo masculino) deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose da terapia do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (para mulheres com potencial para engravidar, o teste de gravidez sérico deve ser negativo dentro de 72 horas antes do início; não está amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplica:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar, incluindo:
  • Pré-menopausa com um dos seguintes: histerectomia documentada, salpingectomia bilateral documentada, ooforectomia bilateral documentada
  • Mulheres pós-menopáusicas definidas como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa (um alto nível de hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal (TRH). No entanto, na ausência de 12 meses de amenorréia, é necessária a confirmação com duas medições de FSH na faixa pós-menopausa.
  • Uma mulher com potencial para engravidar que concorda com uma contracepção altamente eficaz desde o início da terapia até 120 dias após a última dose da medicação do estudo
• Os participantes devem ser capazes de engolir e reter a medicação oral ou ter um tubo G funcionando.

Critério de exclusão:

• Cérebro metastático não tratado (indivíduos com metástases cerebrais tratadas serão elegíveis, desde que estejam radiograficamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por imagem repetida realizada durante a triagem do estudo, clinicamente estáveis ​​e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo).
• Terapia anticancerígena concomitante (quimioterapia, radioterapia definitiva, cirurgia, imunoterapia, terapia biológica ou embolização tumoral) além do tratamento em estudo. A terapia concomitante com bisfosfonatos ou denosumabe para metástases ósseas é permitida, desde que iniciada antes da entrada no estudo. A radiação paliativa para lesões não-alvo também é permitida, conforme triado pelo Investigador Principal.
• Presença de qualquer outra malignidade concomitante que requeira terapia ativa ou potencialmente interfira na conduta segura ou na avaliação dos resultados deste estudo.
• Histórico de alergia ou intolerância ao lenvatinibe ou componentes do medicamento do estudo (ou qualquer um de seus excipientes) ou reação de hipersensibilidade grave (> Grau 3) a pembrolizumabe e/ou qualquer um de seus excipientes ou qualquer anticorpo monoclonal.
• Uso prévio de lenvatinibe ou pazopanibe ou qualquer terapia direcionada para PD-1/PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou coinibitório (CTLA-4, OX-40, CD137) .
• Hipertensão não controlada (pressão sistólica > 140 mm Hg ou pressão diastólica > 90 mm Hg, apesar do tratamento médico ideal.
• Terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo o uso de outro medicamento ou dispositivo em investigação (ou seja, fora do tratamento do estudo) durante ou dentro de 3 semanas após a entrada no estudo (momento de início do medicamento experimental).
• Radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação.
• Os participantes devem ter recuperado todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ou alopecia ≤ Grau 2 podem ser elegíveis. Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.

• Proteinúria clinicamente significativa:

  °Indivíduos com proteinúria >1+ no exame de urina serão submetidos a coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Indivíduos com proteinúria ≥/24 horas não serão elegíveis.

• Má absorção gastrointestinal, anastomose gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de lenvatinibe.
• ≥ Fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal de grau 3
• Insuficiência cardíaca congestiva de grau II ou superior da New York Heart Association, angina instável, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmia cardíaca grave associada a comprometimento cardiovascular significativo nos últimos 6 meses (o ecocardiograma basal não é necessário, a menos que clinicamente indicado) ou ventrículo esquerdo fração de ejeção <55% determinada por ecocardiograma.
• Indivíduos com eventos trombóticos, embólicos, venosos ou arteriais, como acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 6 meses do início do tratamento do estudo.
• A anticoagulação terapêutica com antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina) não é permitida se a dose da medicação e/ou INR não for considerada estável pelo médico assistente. Se a dose e/ou INR estiverem estáveis, a anticoagulação terapêutica com antagonistas da vitamina K é permitida com monitoramento rigoroso. A anticoagulação com heparina ou heparina de baixo peso molecular é permitida.
• Prolongamento do QTc >480 mseg
• Qualquer hemorragia ou evento hemorrágico ≥ NCI CTCAE v5.0 Grau ≥3 dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo.
• Infecção ativa (qualquer infecção que requeira tratamento sistêmico)
• Sabe-se que o sujeito é positivo para infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou Vírus da Hepatite C (HCV) ou hepatite B (HBV) ativa (carga viral positiva). O teste para HIV, HCV ou HBV antes do início do medicamento do estudo não é necessário. Se o paciente tiver um histórico conhecido de HCV tratado, então uma carga viral é necessária para confirmar a eliminação da infecção.
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea, não relacionada ao tumor.
• História de aloenxerto de órgão (incluindo transplante de córnea).
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição médica ou outra, terapia ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, possa confundir os resultados do estudo ou impedir a participação em um estudo clínico.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides (até 10 mg/d de prednisona ou equivalente) pode ser aprovado após consulta com o investigador principal.
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras), com exceção de doença autoimune da tireoide, vitiligo, diabetes mellitus tipo 1 ou psoríase. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou pneumonite atual.
• Insuficiência renal que requer diálise hemo ou peritoneal ativa.
• Recebeu uma vacinação de vírus vivo dentro de 30 dias do início do tratamento planejado. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Tem transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do julgamento.