Lenvatinib e Pembrolizumab nelle persone con sarcoma avanzato dei tessuti molli

Criterio di inclusione:

• Età maschile o femminile ≥18 anni al momento del consenso informato
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio
• Sii disposto a rispettare il protocollo di trattamento
• Disponibilità di tessuti d'archivio per studi correlativi; sono accettabili un blocco di paraffina o almeno 20 vetrini non colorati

• I pazienti devono avere un sarcoma dei tessuti molli metastatico e/o non resecabile come di seguito:

  • Coorte A: leiomiosarcoma
  • Coorte B: sarcoma pleomorfo indifferenziato di alto grado
  • Coorte C: sarcomi vascolari (inclusi angiosarcoma ed emangioendotelioma epitelioide)
  • Coorte D: altri sarcomi dei tessuti molli (inclusi sarcoma sinoviale e tumore maligno della guaina dei nervi periferici
  • Coorte E: sarcomi ossei (inclusi osteosarcoma e condrosarcoma)
• I soggetti devono aver avuto almeno 1 ma non più di 3 linee precedenti di terapia sistemica (ad es. chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata o biologica); i pazienti che rifiutano la terapia sistemica standard di prima linea saranno eleggibili per questo studio. La precedente terapia adiuvante non verrà conteggiata a condizione che sia stata completata più di 6 mesi prima.
• Presenza di malattia misurabile secondo RECIST v1.1. Le lesioni bersaglio non devono essere scelte da un campo precedentemente irradiato a meno che non vi sia stata una progressione tumorale documentata radiograficamente e/o patologicamente in quella lesione prima dell'arruolamento. Dove e quando possibile, le lesioni bersaglio non saranno scelte come lesione bioptica.
• Deve avere un performance status ECOG 0-1.

• I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri:

  • Neutrofili ≥ 1000/μL
  • Piastrine ≥ 100x10^3/μL
  • Emoglobina > 9,0 g/dL (senza trasfusione di globuli rossi concentrati [pRBC] nelle ultime 2 settimane)
  • AST e ALT ≤ 2,5 x ULN (se sono presenti metastasi epatiche, AST e ALT ≤ 5 x ULN)
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN O bilirubina diretta < ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN (eccetto i partecipanti con sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN O clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault se la creatinina è > 1,5 x ULN
  • INR O tempo di protrombina (PT) < 1,5, a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o aPTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (astinenza completa, preservativo maschile) di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (per le donne in età fertile, il test di gravidanza su siero deve essere negativo entro 72 ore prima dell'inizio; non allattare e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile, tra cui:
  • Premenopausa con uno dei seguenti: isterectomia documentata, salpingectomia bilaterale documentata, ovariectomia bilaterale documentata
  • Donne in postmenopausa definite come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa (un livello elevato di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva (HRT). Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, è richiesta la conferma con due misurazioni di FSH nel range postmenopausale.
  • Una donna in età fertile che accetta una contraccezione altamente efficace dall'inizio della terapia fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• I partecipanti devono essere in grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale o avere un tubo G funzionante in posizione.

Criteri di esclusione:

• Cervello metastatico non trattato (saranno ammissibili i soggetti con metastasi cerebrali trattate, a condizione che siano radiograficamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto eseguito durante lo screening dello studio, clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio).
• Terapia anticancro concomitante (chemioterapia, radioterapia definitiva, chirurgia, immunoterapia, terapia biologica o embolizzazione tumorale) diversa dal trattamento in studio. È consentita la terapia concomitante con bifosfonati o denosumab per le metastasi ossee, a condizione che siano iniziate prima dell'ingresso nello studio. È consentita anche la radiazione palliativa a lesioni non bersaglio come vagliato dal ricercatore principale.
• Presenza di qualsiasi altro tumore maligno concomitante che richieda una terapia attiva o che si ritenga possa potenzialmente interferire con la condotta sicura o la valutazione dei risultati di questo studio.
• Storia di allergia o intolleranza a lenvatinib o ai componenti del farmaco oggetto dello studio (o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti) o reazione di ipersensibilità grave (> Grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti o a qualsiasi anticorpo monoclonale.
• Uso precedente di lenvatinib o pazopanib o qualsiasi terapia mirata PD-1/PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto a un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (CTLA-4, OX-40, CD137) .
• Ipertensione incontrollata (pressione sistolica >140 mm Hg o pressione diastolica >90 mm Hg, nonostante una gestione medica ottimale.
• - Precedente terapia antitumorale sistemica, incluso l'uso di un altro farmaco o dispositivo sperimentale (ad es. Trattamento esterno allo studio) durante o entro 3 settimane dall'inizio della sperimentazione (tempo di inizio del farmaco sperimentale).
• - Precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni.
• - I partecipanti devono aver recuperato tutti gli eventi avversi dovuti a precedenti terapie a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia o alopecia di grado ≤ 2 possono essere idonei. Se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.

• Proteinuria clinicamente significativa:

  °I soggetti con >1+ proteinuria all'analisi delle urine saranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I soggetti con proteinuria ≥/24 ore non saranno idonei.

• Malassorbimento gastrointestinale, anastomosi gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento di lenvatinib.
• Fistola gastrointestinale o non gastrointestinale di grado ≥ 3
• Insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association di grado II o superiore, angina instabile, infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, aritmia cardiaca grave associata a compromissione cardiovascolare significativa negli ultimi 6 mesi (l'ecocardiogramma basale non è richiesto a meno che non sia clinicamente indicato) o ventricolo sinistro frazione di eiezione <55% come determinato dall'ecocardiogramma.
• Soggetti con eventi trombotici, embolici, venosi o arteriosi, come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio.
• L'anticoagulazione terapeutica con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin) non è consentita se la dose del farmaco e/o l'INR non sono considerati stabili dal medico curante. Se la dose e/o l'INR è stabile, l'anticoagulazione terapeutica con antagonisti della vitamina K è consentita con un attento monitoraggio. È consentita l'anticoagulazione con eparina o eparina a basso peso molecolare.
• Prolungamento dell'intervallo QTc >480 msec
• Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado NCI CTCAE v5.0 ≥3 entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Infezione attiva (qualsiasi infezione che richieda un trattamento sistemico)
• Il soggetto è noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o al virus dell'epatite C attivo (HCV) o all'infezione da epatite B attiva (HBV) (carica virale positiva). Non è richiesto il test per HIV, HCV o HBV prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio. Se il paziente ha una storia nota di HCV trattato, è necessaria una carica virale per confermare la scomparsa dell'infezione.
• Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea, non correlata al tumore.
• Storia di allotrapianto d'organo (compreso il trapianto di cornea).
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione medica o di altra condizione, terapia o anomalia di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio o precludere la partecipazione a uno studio clinico.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi (fino a 10 mg/die di prednisone o equivalente) può essere approvato previa consultazione con lo sperimentatore primario.
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori), ad eccezione della malattia autoimmune della tiroide, della vitiligine, del diabete mellito di tipo 1 o della psoriasi. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
• Insufficienza renale che richiede dialisi emo o peritoneale attiva.
• - Ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento pianificato. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.