Lenvatinib og Pembrolizumab hos mennesker med avanceret bløddelssarkom

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde alder ≥18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget
• Vær villig til at overholde behandlingsprotokol
• Tilgængelighed af arkivvæv til korrelative undersøgelser; enten en paraffinblok eller mindst 20 ufarvede objektglas er acceptable

• Patienter skal have et metastatisk og/eller ikke-operabelt bløddelssarkom som nedenfor:

  • Kohorte A: Leiomyosarkom
  • Kohorte B: Højgradigt udifferentieret pleomorft sarkom
  • Kohorte C: Vaskulære sarkomer (inklusive angiosarkom og epithelioid hæmangioendotheliom)
  • Kohorte D: Andre bløddelssarkomer (inklusive synovialt sarkom og ondartet perifer nerveskedetumor
  • Kohorte E: Knoglesarkomer (inklusive osteosarkom og chondrosarkom)
• Forsøgspersoner skal have haft mindst 1 men ikke mere end 3 tidligere linjer med systemisk terapi (f. kemoterapi, immunterapi, målrettet eller biologisk terapi); patienter, der afslår standardbehandlingen førstelinje systemisk terapi, vil være berettiget til dette forsøg. Forudgående adjuverende behandling tæller ikke, forudsat at den er afsluttet mere end 6 måneder tidligere.
• Tilstedeværelse af målbar sygdom pr. RECIST v1.1. Mållæsioner må ikke vælges fra et tidligere bestrålet felt, medmindre der har været radiografisk og/eller patologisk dokumenteret tumorprogression i den pågældende læsion før indskrivning. Hvor og når det er muligt, vil mållæsioner ikke blive valgt som biopsilæsion.
• Skal have en præstationsstatus ECOG 0-1.

• Screeningslaboratorieværdier skal opfylde følgende kriterier:

  • Neutrofiler ≥ 1000/μL
  • Blodplader ≥ 100x10^3/μL
  • Hæmoglobin > 9,0 g/dL (uden transfusion af pakkede røde blodlegemer [pRBC] inden for de sidste 2 uger)
  • ASAT og ALAT ≤ 2,5 x ULN (hvis levermetastaser er til stede, ASAT og ALT ≤ 5x ULN)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin < ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 x ULN (undtagen deltagere med Gilbert syndrom, som kan have en total bilirubin < 3,0 mg/dL)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen, hvis kreatinin er >1,5 x ULN
  • INR ELLER protrombintid (PT) < 1,5, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Mandlige deltagere skal acceptere at bruge passende prævention (fuldstændig afholdenhed, mandligt kondom) i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi og afstå fra at donere sæd i denne periode.

• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (for kvinder i den fødedygtige alder skal serumgraviditetstesten være negativ inden for 72 timer før påbegyndelse; ikke amning, og mindst en af ​​følgende betingelser gælder:

  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder, herunder:
  • Præmenopausal med en af ​​følgende: dokumenteret hysterektomi, dokumenteret bilateral salpingektomi, dokumenteret bilateral oophorektomi
  • Postmenopausale kvinder defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag (et højt follikelstimulerende hormonniveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi (HRT). Men i fravær af 12 måneders amenoré kræves bekræftelse med to FSH-målinger i det postmenopausale område.
  • En kvinde i den fødedygtige alder, som accepterer højeffektiv prævention fra starten af ​​behandlingen til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin
• Deltagerne skal kunne sluge og beholde oral medicin eller have et fungerende G-rør på plads.

Ekskluderingskriterier:

• Ubehandlet metastatisk hjerne (personer med behandlede hjernemetastaser vil være kvalificerede, forudsat at de er radiografisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse udført under undersøgelsesscreening, klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 uger dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen).
• Samtidig anti-cancerterapi (kemoterapi, definitiv strålebehandling, kirurgi, immunterapi, biologisk terapi eller tumorembolisering) bortset fra studiebehandling. Samtidig behandling med bisphosphonater eller denosumab for knoglemetastaser er tilladt, forudsat at de påbegyndes før studiestart. Palliativ stråling til ikke-mållæsioner er også tilladt som screenet af den primære investigator.
• Tilstedeværelse af enhver anden samtidig malignitet, der kræver aktiv terapi eller formodes potentielt at interferere med sikker gennemførelse eller vurdering af resultaterne af dette forsøg.
• Anamnese med allergi eller intolerance over for lenvatinib eller undersøgelseslægemiddelkomponenter (eller et hvilket som helst af deres hjælpestoffer) eller alvorlig (> grad 3) overfølsomhedsreaktion over for pembrolizumab og/eller nogen af ​​dets hjælpestoffer eller ethvert monoklonalt antistof.
• Tidligere brug af lenvatinib eller pazopanib eller enhver PD-1/PD-L1- eller anti-PD-L2-målrettet behandling eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (CTLA-4, OX-40, CD137) .
• Ukontrolleret hypertension (systolisk tryk >140 mm Hg eller diastolisk tryk >90 mm Hg, trods optimal medicinsk behandling.
• Forudgående systemisk anti-cancerterapi, herunder brug af et andet undersøgelseslægemiddel eller udstyr (dvs. udenfor undersøgelsesbehandling) under eller inden for 3 uger efter forsøgets start (tidspunktet for påbegyndelse af forsøgslægemidlet).
• Forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis.
• Deltagerne skal have genvundet alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤ grad 1 eller baseline. Deltagere med ≤ grad 2 neuropati eller alopeci kan være kvalificerede. Hvis deltageren modtog en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, inden studiebehandlingen påbegyndes.

• Klinisk signifikant proteinuri:

  °Forsøgspersoner med >1+ proteinuri i urinalyse vil gennemgå 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri. Forsøgspersoner med proteinuri ≥/24 timer vil være udelukket.

• Gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomose eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​lenvatinib.
• ≥ Grad 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel
• New York Heart Association kongestiv hjerteinsufficiens af grad II eller derover, ustabil angina, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder, alvorlig hjertearytmi forbundet med signifikant kardiovaskulær svækkelse inden for de seneste 6 måneder (baseline ekkokardiogram er ikke påkrævet, medmindre det er klinisk indiceret) eller venstre ventrikel ejektionsfraktion <55 % som bestemt ved ekkokardiogram.
• Personer med trombotiske, emboliske, venøse eller arterielle hændelser, såsom cerebrovaskulære hændelser (inklusive forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder efter, at studiebehandlingen starter.
• Terapeutisk antikoagulering med vitamin-K-antagonister (f.eks. warfarin) er ikke tilladt, hvis medicindosis og/eller INR ikke anses for stabil af den behandlende læge. Hvis dosis og/eller INR er stabil, tillades terapeutisk antikoagulering med Vitamin-K-antagonister under nøje overvågning. Antikoagulation med heparin eller lavmolekylær heparin er tilladt.
• Forlængelse af QTc >480 msek
• Enhver blødning eller blødningshændelse ≥ NCI CTCAE v5.0 Grade ≥3 inden for 4 uger før start af studiemedicin.
• Aktiv infektion (enhver infektion, der kræver systemisk behandling)
• Individet er kendt for at være positivt for humant immundefektvirus (HIV) eller aktivt hepatitis C-virus (HCV) eller aktiv hepatitis B (HBV)-infektion (positiv viral belastning). Testning for HIV, HCV eller HBV før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet er ikke påkrævet. Hvis patienten har en kendt anamnese med behandlet HCV, kræves en viral belastning for at bekræfte eliminering af infektion.
• Alvorligt ikke-helende sår, sår eller knoglebrud, der ikke er tumorrelateret.
• Anamnese med organallotransplantation (inklusive hornhindetransplantation).
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver medicinsk eller anden tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, som efter investigatorens mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller udelukke deltagelse i en klinisk undersøgelse.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider (op til 10 mg/d prednison eller tilsvarende) kan godkendes efter samråd med den primære investigator.
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler), med undtagelse af autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, vitiligo, type 1 diabetes mellitus eller psoriasis. Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
• Nyresvigt, der kræver aktiv hæmo- eller peritonealdialyse.
• Har modtaget en levende virusvaccination inden for 30 dage efter planlagt behandlingsstart. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.