Lenvatinib 和 Pembrolizumab 治疗晚期软组织肉瘤患者

纳入标准：

• 知情同意时年满 18 岁的男性或女性
• 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意
• 愿意遵守治疗方案
• 用于相关研究的档案组织的可用性；可以接受石蜡块或至少 20 张未染色的载玻片

• 患者必须患有以下转移性和/或不可切除的软组织肉瘤：

  • 队列 A：平滑肌肉瘤
  • 队列 B：高级别未分化多形性肉瘤
  • 队列 C：血管肉瘤（包括血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤）
  • 队列D：其他软组织肉瘤（包括滑膜肉瘤和恶性周围神经鞘瘤
  • 队列 E：骨肉瘤（包括骨肉瘤和软骨肉瘤）
• 受试者必须接受过至少 1 种但不超过 3 种先前的全身治疗（例如 化学疗法、免疫疗法、靶向疗法或生物疗法）；拒绝标准护理一线全身治疗的患者将有资格参加该试验。 如果在超过 6 个月前完成，则先前的辅助治疗将不计算在内。
• 根据 RECIST v1.1 存在可测量疾病。 目标病灶不得从先前照射过的区域中选择，除非在入组前该病灶有放射学和/或病理学记录的肿瘤进展。在可能的情况下，不会选择目标病灶作为活检病灶。
• 必须具有 ECOG 0-1 的性能状态。

• 筛选实验室值必须符合以下标准：

  • 中性粒细胞≥1000/μL
  • 血小板 ≥ 100x10^3/μL
  • 血红蛋白 > 9.0 g/dL（过去 2 周内未输注浓缩红细胞 [pRBC]）
  • AST 和 ALT ≤ 2.5 x ULN（如果存在肝转移，AST 和 ALT≤ 5x ULN）
  • 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN 或直接胆红素 < ULN 对于总胆红素水平 >1.5 x ULN 的参与者（吉尔伯特综合征参与者除外，他们的总胆红素可能 < 3.0 mg/dL）
  • 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min，如果肌酐 >1.5 x ULN，则根据 Cockcroft-Gault 公式
  • INR 或凝血酶原时间 (PT) < 1.5，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在预期使用抗凝剂的治疗范围内
• 男性参与者必须同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天使用本方案的充分避孕措施（完全禁欲，男用避孕套），并且在此期间不要捐献精子。

• 未怀孕的女性参与者有资格参与（对于有生育能力的女性，血清妊娠试验必须在开始前 72 小时内呈阴性；非母乳喂养，并且至少满足以下条件之一：

  • 不是有生育潜力的女性，包括：
  • 绝经前有以下情况之一：有记录的子宫切除术、有记录的双侧输卵管切除术、有记录的双侧卵巢切除术
  • 绝经后女性定义为 12 个月没有月经，没有其他医学原因（绝经后范围内的高促卵泡激素水平可用于确认未使用激素避孕或激素替代疗法 (HRT) 的女性处于绝经后状态。 然而，如果没有 12 个月的闭经，则需要在绝经后范围内进行两次 FSH 测量来确认。
  • 同意从治疗开始到最后一剂研究药物后 120 天采取高效避孕措施的有生育潜力的女性
• 参与者必须能够吞咽并保留口服药物或有一个功能正常的 G 管。

排除标准：

• 未经治疗的脑转移（经治疗的脑转移受试者将符合条件，前提是他们在放射学上稳定，即在研究筛选期间通过重复成像至少 4 周没有进展的证据，临床稳定并且不需要类固醇治疗至少 14研究治疗药物首次给药前几天）。
• 研究治疗以外的同步抗癌治疗（化学疗法、根治性放射疗法、手术、免疫疗法、生物疗法或肿瘤栓塞术）。 允许同时使用双膦酸盐或狄诺塞麦治疗骨转移，前提是它们在进入研究之前开始。 经首席研究员筛选，也允许对非目标病灶进行姑息性放疗。
• 存在任何其他并发的恶性肿瘤需要积极治疗或被认为可能会干扰本试验的安全实施或结果评估。
• 对乐伐替尼或研究药物成分（或其任何赋形剂）过敏或不耐受的历史或对派姆单抗和/或其任何赋形剂或任何单克隆抗体的严重（> 3 级）超敏反应。
• 既往使用乐伐替尼或帕唑帕尼或任何 PD-1/PD-L1 或抗 PD-L2 靶向治疗或与针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（CTLA-4、OX-40、CD137）的药物一起使用.
• 未控制的高血压（收缩压 >140mm Hg 或舒张压 >90mm Hg，尽管进行了最佳医疗管理。
• 既往全身抗癌治疗，包括在进入试验期间或进入试验后 3 周内（试验药物开始时间）使用另一种研究药物或设备（即，研究外治疗）。
• 研究治疗开始后 2 周内的既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。
• 由于先前的治疗，参与者必须已将所有 AE 恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变或脱发的参与者可能符合条件。 如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。

• 有临床意义的蛋白尿：

  °在尿液分析中有 >1+ 蛋白尿的受试者将接受 24 小时尿液收集以定量评估蛋白尿。 蛋白尿≥/24 小时的受试者将不合格。

• 胃肠道吸收不良、胃肠道吻合术或任何其他可能影响乐伐替尼吸收的情况。
• ≥ 3 级胃肠道或非胃肠道瘘管
• 纽约心脏协会 II 级或以上的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、过去 6 个月内的心肌梗死、过去 6 个月内伴有显着心血管损害的严重心律失常（除非有临床指征，否则不需要基线超声心动图）或左心室超声心动图确定的射血分数 <55%。
• 在研究治疗开始后 6 个月内患有血栓、栓塞、静脉或动脉事件的受试者，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓形成或肺栓塞。
• 如果治疗医师认为药物剂量和/或 INR 不稳定，则不允许使用维生素 K 拮抗剂（例如华法林）进行治疗性抗凝。 如果剂量和/或 INR 稳定，则允许在密切监测下使用维生素 K 拮抗剂进行抗凝治疗。 允许使用肝素或低分子肝素抗凝。
• QTc 延长 >480 毫秒
• 任何出血或出血事件 ≥ NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 4 周内开始研究药物治疗。
• 活动性感染（任何需要全身治疗的感染）
• 已知受试者对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 或活动性乙型肝炎 (HBV) 感染呈阳性（病毒载量阳性）。 不需要在开始研究药物之前检测 HIV、HCV 或 HBV。 如果患者有已知的 HCV 治疗史，则需要病毒载量来确认感染清除。
• 与肿瘤无关的严重不愈合伤口、溃疡或骨折。
• 器官同种异体移植史（包括角膜移植）。
• 有任何医学或其他病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，研究者认为这些异常可能会混淆研究结果，或妨碍参与临床研究。
• 在研究治疗的首次给药前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 在与主要研究者协商后，可以批准使用生理剂量的皮质类固醇（高达 10 mg/d 泼尼松或等效物）。
• 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物），自身免疫性甲状腺疾病、白斑、1 型糖尿病或牛皮癣除外。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
• 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
• 需要主动血液透析或腹膜透析的肾功能衰竭。
• 在计划治疗开始后的 30 天内接受了活病毒疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。