Lenwatynib i pembrolizumab u osób z zaawansowanym mięsakiem tkanek miękkich

Kryteria przyjęcia:

• Wiek mężczyzny lub kobiety ≥18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie
• Gotowość do przestrzegania protokołu leczenia
• Dostępność tkanki archiwalnej do badań korelacyjnych; akceptowalny jest blok parafinowy lub co najmniej 20 niebarwionych preparatów

• Pacjenci muszą mieć przerzutowego i/lub nieoperacyjnego mięsaka tkanek miękkich, jak poniżej:

  • Kohorta A: mięśniakomięsak gładkokomórkowy
  • Kohorta B: Niezróżnicowany mięsak pleomorficzny wysokiego stopnia
  • Kohorta C: mięsaki naczyniowe (w tym angiosarcoma i nabłonkowaty hemangioendothelioma)
  • Kohorta D: inne mięsaki tkanek miękkich (w tym mięsak błony maziowej i złośliwy nowotwór osłonek nerwów obwodowych)
  • Kohorta E: mięsaki kości (w tym kostniakomięsak i chrzęstniakomięsak)
• Pacjenci musieli mieć wcześniej co najmniej 1, ale nie więcej niż 3 linie leczenia systemowego (np. chemioterapia, immunoterapia, terapia celowana lub biologiczna); pacjenci, którzy odmówią standardowej terapii systemowej pierwszego rzutu, będą kwalifikować się do tego badania. Wcześniejsza terapia adjuwantowa nie będzie się liczyła, jeśli została zakończona ponad 6 miesięcy wcześniej.
• Obecność mierzalnej choroby zgodnie z RECIST v1.1. Zmiany docelowe nie mogą być wybierane z wcześniej napromienianego pola, chyba że przed włączeniem do badania radiograficznie i/lub patologicznie udokumentowano progresję nowotworu w tej zmianie. Tam, gdzie to możliwe, zmiany docelowe nie będą wybierane jako zmiany biopsyjne.
• Musi mieć status wydajności ECOG 0-1.

• Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria:

  • Neutrofile ≥ 1000/μl
  • Płytki krwi ≥ 100x10^3/μL
  • Hemoglobina > 9,0 g/dl (bez przetaczania koncentratu krwinek czerwonych [pRBC] w ciągu ostatnich 2 tygodni)
  • AspAT i ALT ≤ 2,5 x GGN (jeśli obecne są przerzuty do wątroby, AspAT i ALT ≤ 5 x GGN)
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia < GGN dla uczestników ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN (z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić < 3,0 mg/dl)
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN LUB klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta, jeśli stężenie kreatyniny >1,5 x GGN
  • INR OR czas protrombinowy (PT) < 1,5, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
• Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (całkowita abstynencja, męska prezerwatywa) tego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

• Uczestniczka kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży (w przypadku kobiet w wieku rozrodczym test ciążowy z surowicy musi być ujemny w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem; nie karmi piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

  • Niekobieta w wieku rozrodczym, w tym:
  • Stan przedmenopauzalny z jednym z następujących: udokumentowane wycięcie macicy, udokumentowane obustronne wycięcie jajowodu, udokumentowane obustronne wycięcie jajników
  • Kobiety po menopauzie zdefiniowane jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej (wysoki poziom hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). Jednak w przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy wymagane jest potwierdzenie dwoma pomiarami FSH w zakresie pomenopauzalnym.
  • Kobieta w wieku rozrodczym, która zgadza się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji od początku terapii do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Uczestnicy muszą być w stanie połknąć i zatrzymać leki doustne lub mieć założoną działającą rurkę G.

Kryteria wyłączenia:

• Nieleczony mózg z przerzutami (pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu będą kwalifikować się pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. dni przed pierwszą dawką badanego leku).
• Równoczesna terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, ostateczna radioterapia, zabieg chirurgiczny, immunoterapia, terapia biologiczna lub embolizacja guza) inna niż badany lek. Jednoczesna terapia bisfosfonianami lub denosumabem w przypadku przerzutów do kości jest dozwolona, ​​pod warunkiem, że zostanie rozpoczęta przed włączeniem do badania. Dozwolone jest również napromienianie paliatywne zmian niebędących celem leczenia, zgodnie z oceną przesiewową dokonaną przez głównego badacza.
• Obecność jakiegokolwiek innego współistniejącego nowotworu wymagającego aktywnej terapii lub potencjalnie zakłócającego bezpieczne postępowanie lub ocenę wyników w tym badaniu.
• Historia alergii lub nietolerancji na lenwatynib lub składniki badanego leku (lub którąkolwiek z jego substancji pomocniczych) lub ciężka (> stopnia 3) reakcja nadwrażliwości na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą lub jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
• Wcześniejsze stosowanie lenwatynibu lub pazopanibu lub jakiejkolwiek terapii celowanej na PD-1/PD-L1 lub anty-PD-L2 lub ze środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (CTLA-4, OX-40, CD137) .
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 140 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mm Hg pomimo optymalnego postępowania medycznego.
• Wcześniejsza ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa, w tym stosowanie innego badanego leku lub urządzenia (tj. leczenie poza badaniem) w trakcie lub w ciągu 3 tygodni od wejścia do badania (czas rozpoczęcia eksperymentalnego leku).
• Wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc.
• Uczestnicy musieli odzyskać wszystkie zdarzenia niepożądane spowodowane wcześniejszymi terapiami do stopnia ≤ 1. lub do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią lub łysieniem stopnia ≤ 2. mogą się kwalifikować. Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

• Klinicznie istotny białkomocz:

  °Osoby z białkomoczem >1+ w badaniu moczu zostaną poddane całodobowej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu. Osoby z białkomoczem ≥/24 godziny nie będą się kwalifikować.

• Zaburzenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego, zespolenie żołądkowo-jelitowe lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na wchłanianie lenwatynibu.
• ≥ Przetoka żołądkowo-jelitowa lub pozażołądkowa stopnia 3
• zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, poważne zaburzenia rytmu serca związane ze znacznymi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy (wyjściowe badanie echokardiograficzne nie jest wymagane, chyba że istnieją wskazania kliniczne) lub lewej komory frakcja wyrzutowa <55% określona w badaniu echokardiograficznym.
• Pacjenci ze zdarzeniami zakrzepowymi, zatorowymi, żylnymi lub tętniczymi, takimi jak incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe antagonistami witaminy K (np. warfaryną) jest niedozwolone, jeśli lekarz prowadzący nie uzna dawki leku i/lub INR za stabilne. Jeśli dawka i (lub) INR są stabilne, dopuszcza się terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe antagonistami witaminy K pod ścisłą kontrolą. Dozwolona jest antykoagulacja heparyną lub heparyną drobnocząsteczkową.
• Wydłużenie odstępu QTc >480 ms
• Dowolny krwotok lub krwawienie stopnia ≥3 według NCI CTCAE v5.0 w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
• Aktywna infekcja (każda infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego)
• Wiadomo, że osobnik jest pozytywny na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) lub aktywnego zapalenia wątroby typu B (HBV) (dodatnie miano wirusa). Badanie na obecność wirusa HIV, HCV lub HBV przed rozpoczęciem podawania badanego leku nie jest wymagane. Jeśli pacjent ma znaną historię leczonego HCV, wymagane jest oznaczenie miana wirusa w celu potwierdzenia usunięcia infekcji.
• Poważna niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości niezwiązane z nowotworem.
• Historia alloprzeszczepu narządu (w tym przeszczepu rogówki).
• Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan medyczny lub inny, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w opinii badacza mogą zafałszować wyniki badania lub uniemożliwić udział w badaniu klinicznym.
• Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów (do 10 mg/d prednizonu lub ekwiwalentu) może być zatwierdzone po konsultacji z głównym badaczem.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z użyciem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych), z wyjątkiem autoimmunologicznej choroby tarczycy, bielactwa, cukrzycy typu 1 lub łuszczycy. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
• Niewydolność nerek wymagająca aktywnej hemo- lub dializy otrzewnowej.
• Otrzymał szczepienie żywym wirusem w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania.