Lenvatinib y pembrolizumab en personas con sarcoma de tejido blando avanzado

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer edad ≥18 años en el momento del consentimiento informado
• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
• Estar dispuesto a cumplir con el protocolo de tratamiento.
• Disponibilidad de tejido de archivo para estudios correlativos; se acepta un bloque de parafina o al menos 20 portaobjetos sin teñir

• Los pacientes deben tener un sarcoma de tejido blando metastásico y/o no resecable como se indica a continuación:

  • Cohorte A: Leiomiosarcoma
  • Cohorte B: sarcoma pleomórfico indiferenciado de alto grado
  • Cohorte C: sarcomas vasculares (incluidos angiosarcoma y hemangioendotelioma epitelioide)
  • Cohorte D: otros sarcomas de tejidos blandos (incluido el sarcoma sinovial y el tumor maligno de la vaina del nervio periférico)
  • Cohorte E: sarcomas óseos (incluidos osteosarcoma y condrosarcoma)
• Los sujetos deben haber tenido al menos 1 pero no más de 3 líneas previas de terapia sistémica (p. quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida o biológica); los pacientes que rechacen la terapia sistémica de primera línea estándar de atención serán elegibles para este ensayo. La terapia adyuvante previa no contará si se completó hace más de 6 meses.
• Presencia de enfermedad medible según RECIST v1.1. Las lesiones diana no deben elegirse de un campo previamente irradiado a menos que haya una progresión tumoral documentada radiográfica y/o patológicamente en esa lesión antes de la inscripción. Donde y cuando sea posible, las lesiones diana no se elegirán como la lesión de la biopsia.
• Debe tener un estado funcional ECOG 0-1.

• Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios:

  • Neutrófilos ≥ 1000/μL
  • Plaquetas ≥ 100x10^3/μL
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL (sin transfusión de concentrado de glóbulos rojos [pRBC] en las últimas 2 semanas)
  • AST y ALT ≤ 2,5 x ULN (si hay metástasis hepáticas, AST y ALT ≤ 5x ULN)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN O bilirrubina directa < LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 x LSN (excepto participantes con síndrome de Gilbert, que pueden tener una bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN O aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault si la creatinina es > 1,5 x ULN
  • INR O tiempo de protrombina (PT) < 1,5, a menos que el participante esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Los participantes masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (abstinencia total, condón masculino) de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (para mujeres en edad fértil, la prueba de embarazo en suero debe ser negativa dentro de las 72 horas previas al inicio; no está amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  • No es una mujer en edad fértil incluyendo:
  • Premenopáusica con uno de los siguientes: histerectomía documentada, salpingectomía bilateral documentada, ovariectomía bilateral documentada
  • Mujeres posmenopáusicas definidas como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa (un nivel alto de hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico puede usarse para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticonceptivos hormonales ni terapia de reemplazo hormonal (TRH). Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, se requiere confirmación con dos mediciones de FSH en el rango posmenopáusico.
  • Una mujer en edad fértil que acepta un método anticonceptivo altamente efectivo desde el comienzo de la terapia hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Los participantes deben poder tragar y retener la medicación oral o tener colocada una sonda G que funcione.

Criterio de exclusión:

• Cerebro metastásico no tratado (serán elegibles los sujetos con metástasis cerebrales tratadas, siempre que estén radiográficamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas realizadas durante la selección del estudio, clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 semanas). días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio).
• Terapia contra el cáncer concurrente (quimioterapia, radioterapia definitiva, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica o embolización tumoral) que no sea el tratamiento del estudio. Se permite el tratamiento simultáneo con bifosfonatos o denosumab para las metástasis óseas, siempre que se inicien antes del ingreso al estudio. También se permite la radiación paliativa a lesiones no diana, según la evaluación del investigador principal.
• Presencia de cualquier otra neoplasia maligna concurrente que requiera terapia activa o que se crea que interfiere potencialmente con la conducta segura o la evaluación de los resultados de este ensayo.
• Antecedentes de alergia o intolerancia a lenvatinib o a los componentes del fármaco del estudio (o a cualquiera de sus excipientes) o reacción de hipersensibilidad grave (> Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes o a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Uso previo de lenvatinib o pazopanib o cualquier terapia dirigida contra PD-1/PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (CTLA-4, OX-40, CD137) .
• Hipertensión no controlada (presión sistólica > 140 mm Hg o presión diastólica > 90 mm Hg, a pesar del manejo médico óptimo).
• Terapia anticancerosa sistémica previa, incluido el uso de otro fármaco o dispositivo en investigación (es decir, un tratamiento fuera del estudio) durante o dentro de las 3 semanas posteriores al ingreso al ensayo (momento de inicio del fármaco experimental).
• Radioterapia previa en las 2 semanas siguientes al inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación.
• Los participantes deben haber recuperado todos los AE debido a terapias previas a ≤ Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía o alopecia de grado ≤ 2 pueden ser elegibles. Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.

• Proteinuria clínicamente significativa:

  °Los sujetos que tengan >1+ proteinuria en el análisis de orina se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los sujetos con proteinuria ≥/24 horas no serán elegibles.

• Malabsorción gastrointestinal, anastomosis gastrointestinal o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de lenvatinib.
• Fístula gastrointestinal o no gastrointestinal de grado ≥ 3
• Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o superior de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmia cardíaca grave asociada con deterioro cardiovascular significativo en los últimos 6 meses (no se requiere un ecocardiograma de referencia a menos que esté clínicamente indicado) o ventrículo izquierdo. fracción de eyección <55% determinada por ecocardiograma.
• Sujetos con eventos trombóticos, embólicos, venosos o arteriales, como accidentes cerebrovasculares (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• La anticoagulación terapéutica con antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina) no está permitida si la dosis del medicamento y/o el INR no se consideran estables por el médico tratante. Si la dosis y/o el INR son estables, se permite la anticoagulación terapéutica con antagonistas de la vitamina K con estrecha vigilancia. Se permite la anticoagulación con heparina o heparina de bajo peso molecular.
• Prolongación de QTc >480 ms
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ NCI CTCAE v5.0 Grade ≥3 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio.
• Infección activa (cualquier infección que requiera tratamiento sistémico)
• Se sabe que el sujeto es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C (VHC) activo o la infección activa por hepatitis B (VHB) (carga viral positiva). No se requieren pruebas de VIH, VHC o VHB antes de iniciar el fármaco del estudio. Si el paciente tiene un historial conocido de VHC tratado, se requiere una carga viral para confirmar la eliminación de la infección.
• Herida grave que no cicatriza, úlcera o fractura ósea, que no está relacionada con el tumor.
• Antecedentes de aloinjerto de órganos (incluido el trasplante de córnea).
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición médica o de otro tipo, terapia o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del estudio o impedir la participación en un estudio clínico.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides (hasta 10 mg/d de prednisona o equivalente) puede aprobarse después de consultar con el investigador principal.
• Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores), con excepción de la enfermedad tiroidea autoinmune, vitíligo, diabetes mellitus tipo 1 o psoriasis. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
• Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis activa o peritoneal.
• Ha recibido una vacuna de virus vivo dentro de los 30 días del inicio planificado del tratamiento. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.