Lenvatinibi ja pembrolitsumabi ihmisillä, joilla on pitkälle edennyt pehmytkudossarkooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Miesten tai naisten ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana
• Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus/suostumus oikeudenkäyntiä varten
• Ole valmis noudattamaan hoitoprotokollaa
• Arkistokudoksen saatavuus korrelatiivisia tutkimuksia varten; joko parafiinilohko tai vähintään 20 värjäämätöntä objektilasia hyväksytään

• Potilailla on oltava metastaattinen ja/tai ei-leikkaus pehmytkudossarkooma kuten alla:

  • Kohortti A: Leiomyosarkooma
  • Kohortti B: Korkealaatuinen erilaistumaton pleomorfinen sarkooma
  • Kohortti C: Verisuonisarkoomat (mukaan lukien angiosarkooma ja epitelioidihemangioendoteliooma)
  • Kohortti D: Muut pehmytkudossarkoomat (mukaan lukien nivelsarkooma ja pahanlaatuinen ääreishermon tuppikasvain
  • Kohortti E: Luusarkoomat (mukaan lukien osteosarkooma ja kondrosarkooma)
• Koehenkilöillä on täytynyt olla vähintään 1 mutta enintään 3 aikaisempaa systeemistä hoitoa (esim. kemoterapia, immunoterapia, kohdennettu tai biologinen hoito); potilaat, jotka kieltäytyvät ensilinjan systeemisestä hoidosta, ovat oikeutettuja tähän tutkimukseen. Aikaisempaa adjuvanttihoitoa ei lasketa, jos se on päättynyt yli 6 kuukautta aikaisemmin.
• Mitattavissa olevan sairauden esiintyminen RECIST v1.1:n mukaan. Kohdeleesioita ei saa valita aiemmin säteilytetystä kentästä, ellei kyseisessä leesiossa ole radiografisesti ja/tai patologisesti dokumentoitua kasvaimen etenemistä ennen rekisteröintiä. Jos ja kun mahdollista, kohdeleesioita ei valita biopsiavaurioksi.
• Suorituskyvyn on oltava ECOG 0-1.

• Seulontalaboratorioarvojen on täytettävä seuraavat kriteerit:

  • Neutrofiilit ≥ 1000/μL
  • Verihiutaleet ≥ 100x10^3/μl
  • Hemoglobiini > 9,0 g/dl (ilman punasolujen [pRBC] siirtoa viimeisen 2 viikon aikana)
  • AST ja ALT ≤ 2,5 x ULN (jos maksametastaaseja on, ASAT ja ALT ≤ 5 x ULN)
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN TAI suora bilirubiini < ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN (paitsi osallistujat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, joiden kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl)
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN TAI kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 40 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavan mukaan, jos kreatiniini on > 1,5 x ULN
  • INR TAI protrombiiniaika (PT) < 1,5, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella
• Miesosallistujien on suostuttava käyttämään tämän protokollan mukaista asianmukaista ehkäisyä (täydellinen pidätys, mieskondomi) hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

• Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana (hedelmällisessä iässä olevien naisten seerumin raskaustestin on oltava negatiivinen 72 tunnin kuluessa ennen aloittamista; ei imetä, ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

  • Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen, mukaan lukien:
  • Premenopausaalinen jollakin seuraavista: dokumentoitu kohdun poisto, dokumentoitu kahdenvälinen salpingektomia, dokumentoitu kahdenvälinen munanpoisto
  • Postmenopausaalisilla naisilla, joiden mukaan kuukautisia ei ole 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä (korkeaa follikkelia stimuloivaa hormonipitoisuutta postmenopausaalisella alueella voidaan käyttää postmenopausaalisen tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa (HRT). Jos kuukautisia ei kuitenkaan ole kestänyt 12 kuukautta, tarvitaan vahvistus kahdella FSH-mittauksella postmenopausaalisella alueella.
  • Hedelmällisessä iässä oleva nainen, joka suostuu erittäin tehokkaaseen ehkäisyyn hoidon alusta 120 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen
• Osallistujien on kyettävä nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavat lääkkeet tai heillä on oltava toimiva G-putki paikallaan.

Poissulkemiskriteerit:

• Hoitamattomat metastaattiset aivot (potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaasseja, ovat kelvollisia, jos ne ovat radiografisesti stabiileja, ts. ilman merkkejä etenemisestä vähintään 4 viikon ajan tutkimusseulonnan aikana tehdyn toistetun kuvantamisen perusteella, kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa vähintään 14 vuoden ajan päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta).
• Samanaikainen syövän vastainen hoito (kemoterapia, lopullinen sädehoito, leikkaus, immunoterapia, biologinen hoito tai kasvaimen embolisaatio) muu kuin tutkimushoito. Samanaikainen hoito bisfosfonaateilla tai denosumabilla luumetastaasien hoitoon on sallittu, jos ne aloitetaan ennen tutkimukseen tuloa. Palliatiivinen säteily ei-kohdevaurioihin on myös sallittua päätutkijan seulomana.
• Mikä tahansa muu samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, joka vaatii aktiivista hoitoa tai jonka uskotaan mahdollisesti häiritsevän tämän tutkimuksen turvallista suorittamista tai tulosten arviointia.
• Aiempi allergia tai intoleranssi lenvatinibille tai tutkimuslääkkeen aineosille (tai jollekin niiden apuaineista) tai vaikea (> asteen 3) yliherkkyysreaktio pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle tai mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle.
• Lenvatinibin tai patsopanibin tai minkä tahansa PD-1/PD-L1- tai anti-PD-L2-kohdistetun hoidon tai aineen kanssa, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (CTLA-4, OX-40, CD137) .
• Hallitsematon hypertensio (systolinen paine > 140 mm Hg tai diastolinen paine > 90 mm Hg optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta.
• Aikaisempi systeeminen syövän vastainen hoito, mukaan lukien toisen tutkimuslääkkeen tai -laitteen käyttö (eli tutkimuksen ulkopuolinen hoito) tutkimukseen osallistumisen aikana tai kolmen viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta (koelääkkeen aloitusaika).
• Aikaisempi sädehoito 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta.
• Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aikaisempien hoitojen aiheuttamista haittavaikutuksista ≤ asteeseen 1 tai perustilaan. Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia tai hiustenlähtö, voivat olla kelvollisia. Jos osallistuja sai suuren leikkauksen, hänen on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista.

• Kliinisesti merkittävä proteinuria:

  °Koehenkilöille, joilla on >1+ proteinuria virtsaanalyysissä, suoritetaan 24 tunnin virtsankeräys proteinurian kvantitatiivista arviointia varten. Potilaat, joilla on proteinuria ≥/24 tuntia, eivät ole tukikelpoisia.

• Ruoansulatuskanavan imeytymishäiriö, maha-suolikanavan anastomoosi tai mikä tahansa muu sairaus, joka saattaa vaikuttaa lenvatinibin imeytymiseen.
• ≥ Asteen 3 maha-suolikanavan tai muun kuin maha-suolikanavan fisteli
• New York Heart Associationin asteen II tai sitä korkeampi kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti viimeisten 6 kuukauden aikana, vakava sydämen rytmihäiriö, johon liittyy merkittävä sydän- ja verisuonijärjestelmän vajaatoiminta viimeisen 6 kuukauden aikana (peruskardiogrammia ei vaadita, ellei kliinisesti aiheeta) tai vasen kammio ejektiofraktio < 55 % määritettynä kaikukardiografialla.
• Potilaat, joilla on tromboottisia, embolisia, laskimo- tai valtimotapahtumia, kuten aivoverenkiertohäiriöitä (mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset), syvä laskimotukos tai keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.
• Terapeuttinen antikoagulaatio K-vitamiiniantagonisteilla (esim. varfariinilla) ei ole sallittua, jos hoitava lääkäri ei pidä lääkeannosta ja/tai INR-arvoa vakaina. Jos annos ja/tai INR ovat vakaat, terapeuttinen antikoagulaatio K-vitamiiniantagonisteilla on sallittua tarkkaan seurannassa. Antikoagulaatio hepariinilla tai pienen molekyylipainon hepariinilla on sallittu.
• QTc-ajan pidentyminen > 480 ms
• Mikä tahansa verenvuototapahtuma ≥ NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkityksen aloittamista.
• Aktiivinen infektio (kaikki systeemistä hoitoa vaativat infektiot)
• Potilaan tiedetään olevan positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai aktiivisen hepatiitti C -viruksen (HCV) tai aktiivisen hepatiitti B (HBV) -infektion suhteen (positiivinen viruskuorma). HIV-, HCV- tai HBV-testausta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista ei vaadita. Jos potilaalla on tiedossa ollut hoidettu HCV, viruskuorma vaaditaan infektion poistamisen varmistamiseksi.
• Vakava parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma, joka ei liity kasvaimeen.
• Elinsiirteen historia (mukaan lukien sarveiskalvonsiirto).
• Hänellä on historia tai nykyinen näyttö jostakin lääketieteellisestä tai muusta sairaudesta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka tutkijan mielestä saattaa sekoittaa tutkimuksen tuloksia tai estää osallistumisen kliiniseen tutkimukseen.
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Fysiologisten kortikosteroidiannosten käyttö (enintään 10 mg/d prednisonia tai vastaavaa) voidaan hyväksyä päätutkijan kanssa neuvoteltuaan.
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytöllä), lukuun ottamatta kilpirauhasen autoimmuunisairautta, vitiligoa, tyypin 1 diabetes mellitusta tai psoriasista. Korvaushoitoa (esim. tyroksiini-, insuliini- tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus.
• Munuaisten vajaatoiminta, joka vaatii aktiivista hemo- tai peritoneaalidialyysiä.
• Hän on saanut elävän virusrokotteen 30 päivän sisällä suunnitellun hoidon aloittamisesta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.