Lenvatinib a Pembrolizumab u lidí s pokročilým sarkomem měkkých tkání

Kritéria pro zařazení:

• Věk muže nebo ženy ≥18 let v době informovaného souhlasu
• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem
• Buďte ochotni dodržovat léčebný protokol
• Dostupnost archivní tkáně pro korelační studie; přijatelný je buď parafínový blok nebo alespoň 20 neobarvených sklíček

• Pacienti musí mít metastatický a/nebo neresekovatelný sarkom měkkých tkání, jak je uvedeno níže:

  • Kohorta A: Leiomyosarkom
  • Kohorta B: Nediferencovaný pleomorfní sarkom vysokého stupně
  • Kohorta C: Cévní sarkomy (včetně angiosarkomu a epiteloidního hemangioendoteliomu)
  • Kohorta D: Jiné sarkomy měkkých tkání (včetně synoviálního sarkomu a maligního tumoru pochvy periferního nervu
  • Kohorta E: Kostní sarkomy (včetně osteosarkomu a chondrosarkomu)
• Subjekty musí mít alespoň 1, ale ne více než 3 předchozí linie systémové terapie (např. chemoterapie, imunoterapie, cílená nebo biologická terapie); pacienti, kteří odmítnou standardní systémovou léčbu první linie, budou způsobilí pro tuto studii. Předchozí adjuvantní terapie se nebude počítat, pokud byla dokončena před více než 6 měsíci.
• Přítomnost měřitelného onemocnění podle RECIST v1.1. Cílové léze nesmí být vybrány z dříve ozářeného pole, pokud před zařazením do léze nebyla radiograficky a/nebo patologicky zdokumentována progrese nádoru. Kde a kde je to možné, nebudou cílové léze vybrány jako bioptické léze.
• Musí mít výkonnostní stav ECOG 0-1.

• Laboratorní hodnoty screeningu musí splňovat následující kritéria:

  • Neutrofily ≥ 1000/μL
  • Krevní destičky ≥ 100x10^3/μL
  • Hemoglobin > 9,0 g/dl (bez transfuze červených krvinek [pRBC] během posledních 2 týdnů)
  • AST a ALT ≤ 2,5 x ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, AST a ALT ≤ 5 x ULN)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin < ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (kromě účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN NEBO clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce, pokud je kreatinin > 1,5 x ULN
  • INR OR protrombinový čas (PT) < 1,5, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Mužští účastníci musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (úplná abstinence, mužský kondom) tohoto protokolu během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní terapie a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (u žen ve fertilním věku musí být sérový těhotenský test negativní do 72 hodin před zahájením; nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Nejedná se o ženu v plodném věku, včetně:
  • Premenopauza s jedním z následujících: dokumentovaná hysterektomie, dokumentovaná bilaterální salpingektomie, dokumentovaná bilaterální ooforektomie
  • Postmenopauzální ženy definované jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny (vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen neužívajících hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii (HRT). Při absenci 12měsíční amenorey je však nutné potvrzení dvěma měřeními FSH v postmenopauzálním rozmezí.
  • Žena v plodném věku, která souhlasí s vysoce účinnou antikoncepcí od začátku léčby do 120 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Účastníci musí být schopni polykat a uchovávat perorální léky nebo mít funkční G-tubu.

Kritéria vyloučení:

• Neléčený metastatický mozek (subjekty s léčenými mozkovými metastázami budou způsobilé za předpokladu, že jsou rentgenologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením provedeným během screeningu studie, klinicky stabilní a bez požadavku na léčbu steroidy po dobu alespoň 14 dny před první dávkou studijní léčby).
• Souběžná protinádorová léčba (chemoterapie, definitivní radioterapie, operace, imunoterapie, biologická léčba nebo embolizace nádoru) jiná než studovaná léčba. Současná léčba kostních metastáz bisfosfonáty nebo denosumabem je povolena za předpokladu, že jsou zahájeny před vstupem do studie. Paliativní záření na necílové léze je také povoleno podle screeningu hlavního zkoušejícího.
• Přítomnost jakékoli jiné souběžné malignity vyžadující aktivní léčbu nebo o které se předpokládá, že by mohla narušit bezpečné provádění nebo hodnocení výsledků této studie.
• Anamnéza alergie nebo intolerance na lenvatinib nebo složky studovaného léku (nebo na kteroukoli z jejich pomocných látek) nebo závažná (> stupeň 3) hypersenzitivní reakce na pembrolizumab a/nebo kteroukoli z jeho pomocných látek nebo na jakoukoli monoklonální protilátku.
• Předchozí použití lenvatinibu nebo pazopanibu nebo jakékoli PD-1/PD-L1 nebo anti-PD-L2 cílené terapie nebo s činidlem zaměřeným na jiný stimulační nebo koinhibiční T-buněčný receptor (CTLA-4, OX-40, CD137) .
• Nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak > 140 mm Hg nebo diastolický tlak > 90 mm Hg, i přes optimální léčbu.
• Předchozí systémová protinádorová léčba včetně použití jiného zkoumaného léku nebo zařízení (tj. léčba mimo studii) během nebo do 3 týdnů od vstupu do studie (doba zahájení experimentálního léku).
• Předchozí radioterapie do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu.
• Účastníci musí mít zotavené všechny AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Účastníci s neuropatií nebo alopecií ≤ 2. stupně mohou být způsobilí. Pokud účastník podstoupil velký chirurgický zákrok, musel se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

• Klinicky významná proteinurie:

  °Jedinci s >1+ proteinurií při analýze moči podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Subjekty s proteinurií ≥/24 hodin nebudou způsobilé.

• Gastrointestinální malabsorpce, gastrointestinální anastomóza nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu.
• ≥ Gastrointestinální nebo negastrointestinální píštěl 3. stupně
• Městnavé srdeční selhání podle New York Heart Association stupně II nebo vyšší, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, závažná srdeční arytmie spojená s významným kardiovaskulárním poškozením během posledních 6 měsíců (výchozí echokardiogram není vyžadován, pokud není klinicky indikován) nebo levá komora ejekční frakce <55 %, jak bylo stanoveno echokardiogramem.
• Subjekty s trombotickými, embolickými, žilními nebo arteriálními příhodami, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie do 6 měsíců od zahájení studie.
• Terapeutická antikoagulace antagonisty vitaminu K (např. warfarin) není povolena, pokud ošetřující lékař nepovažuje dávku léku a/nebo INR za stabilní. Pokud je dávka a/nebo INR stabilní, je povolena terapeutická antikoagulace antagonisty vitaminu K s pečlivým sledováním. Je povolena antikoagulace heparinem nebo nízkomolekulárním heparinem.
• Prodloužení QTc >480 msec
• Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda ≥ NCI CTCAE v5.0 stupeň ≥3 během 4 týdnů před zahájením studijní medikace.
• Aktivní infekce (jakákoli infekce vyžadující systémovou léčbu)
• Je známo, že subjekt je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekci virem hepatitidy C (HCV) nebo aktivní hepatitidu B (HBV) (pozitivní virová nálož). Testování na HIV, HCV nebo HBV před zahájením léčby studovaným lékem se nevyžaduje. Pokud má pacient známou anamnézu léčené HCV, pak je k potvrzení vymizení infekce vyžadována virová zátěž.
• Závažná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti, která nesouvisí s nádorem.
• Anamnéza orgánového aloštěpu (včetně transplantace rohovky).
• Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli zdravotním nebo jiném stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by podle názoru zkoušejícího mohla zmást výsledky studie nebo znemožnit účast v klinické studii.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní léčby. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů (až 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) může být schváleno po konzultaci s primárním zkoušejícím.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv), s výjimkou autoimunitního onemocnění štítné žlázy, vitiliga, diabetes mellitus 1. typu nebo psoriázy. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
• Renální selhání vyžadující aktivní hemo- nebo peritoneální dialýzu.
• Byl očkován živým virem do 30 dnů od plánovaného zahájení léčby. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.