Lenvatinib und Pembrolizumab bei Menschen mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom

Einschlusskriterien:

• Männliches oder weibliches Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben
• Seien Sie bereit, das Behandlungsprotokoll einzuhalten
• Verfügbarkeit von Archivgewebe für korrelative Studien; entweder ein Paraffinblock oder mindestens 20 ungefärbte Objektträger sind akzeptabel

• Die Patienten müssen ein metastasiertes und/oder inoperables Weichteilsarkom wie folgt haben:

  • Kohorte A: Leiomyosarkom
  • Kohorte B: Hochgradiges undifferenziertes pleomorphes Sarkom
  • Kohorte C: Vaskuläre Sarkome (einschließlich Angiosarkom und epitheloides Hämangioendotheliom)
  • Kohorte D: Andere Weichteilsarkome (einschließlich Synovialsarkom und bösartiger Tumor der peripheren Nervenscheide).
  • Kohorte E: Knochensarkome (einschließlich Osteosarkom und Chondrosarkom)
• Die Probanden müssen mindestens 1, aber nicht mehr als 3 vorherige systemische Therapielinien erhalten haben (z. Chemotherapie, Immuntherapie, gezielte oder biologische Therapie); Patienten, die den Behandlungsstandard der systemischen Erstlinientherapie ablehnen, kommen für diese Studie in Frage. Eine vorherige adjuvante Therapie wird nicht angerechnet, sofern sie vor mehr als 6 Monaten abgeschlossen wurde.
• Vorhandensein einer messbaren Krankheit gemäß RECIST v1.1. Zielläsionen dürfen nicht aus einem zuvor bestrahlten Feld ausgewählt werden, es sei denn, vor der Aufnahme wurde eine röntgenologische und/oder pathologisch dokumentierte Tumorprogression in dieser Läsion festgestellt. Wo und wann immer möglich, werden Zielläsionen nicht als Biopsieläsion ausgewählt.
• Muss einen Leistungsstatus ECOG 0-1 haben.

• Screening-Laborwerte müssen folgende Kriterien erfüllen:

  • Neutrophile ≥ 1000/μl
  • Blutplättchen ≥ 100x10^3/μl
  • Hämoglobin > 9,0 g/dl (ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten innerhalb der letzten 2 Wochen)
  • AST und ALT ≤ 2,5 x ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen AST und ALT ≤ 5 x ULN)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin < ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN (ausgenommen Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min gemäß Cockcroft-Gault-Formel, wenn Kreatinin > 1,5 x ULN ist
  • INR ODER Prothrombinzeit (PT) < 1,5, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
• Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine adäquate Empfängnisverhütung (vollständige Abstinenz, Kondom für Männer) dieses Protokolls zu verwenden und während dieses Zeitraums auf Samenspenden zu verzichten.

• Eine weibliche Teilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (bei Frauen im gebärfähigen Alter muss der Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor Beginn negativ sein; nicht stillen und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter, einschließlich:
  • Prämenopausal mit einer der folgenden: dokumentierte Hysterektomie, dokumentierte bilaterale Salpingektomie, dokumentierte bilaterale Oophorektomie
  • Postmenopausale Frauen, definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache (ein hoher follikelstimulierender Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie (HRT) anwenden). Ohne 12-monatige Amenorrhoe ist jedoch eine Bestätigung durch zwei FSH-Messungen im postmenopausalen Bereich erforderlich.
  • Eine Frau im gebärfähigen Alter, die einer hochwirksamen Empfängnisverhütung vom Beginn der Therapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation zustimmt
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten oder über eine funktionierende G-Sonde verfügen.

Ausschlusskriterien:

• Unbehandeltes metastasierendes Gehirn (Probanden mit behandelten Gehirnmetastasen sind geeignet, vorausgesetzt, sie sind röntgenologisch stabil, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings, klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments).
• Gleichzeitige Antikrebstherapie (Chemotherapie, endgültige Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, biologische Therapie oder Tumorembolisation) mit Ausnahme der Studienbehandlung. Eine gleichzeitige Therapie mit Bisphosphonaten oder Denosumab bei Knochenmetastasen ist erlaubt, sofern sie vor Studieneintritt begonnen wird. Palliative Bestrahlung von Nicht-Zielläsionen ist ebenfalls erlaubt, wie vom Hauptprüfarzt überprüft.
• Vorhandensein einer anderen gleichzeitigen Malignität, die eine aktive Therapie erfordert oder von der angenommen wird, dass sie die sichere Durchführung oder Bewertung der Ergebnisse dieser Studie möglicherweise beeinträchtigt.
• Anamnestische Allergie oder Unverträglichkeit gegen Lenvatinib oder Komponenten des Studienmedikaments (oder einen ihrer Hilfsstoffe) oder schwere (> Grad 3) Überempfindlichkeitsreaktion auf Pembrolizumab und/oder einen seiner Hilfsstoffe oder einen monoklonalen Antikörper.
• Vorherige Anwendung von Lenvatinib oder Pazopanib oder einer PD-1/PD-L1- oder Anti-PD-L2-gerichteten Therapie oder mit einem Wirkstoff, der auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor (CTLA-4, OX-40, CD137) gerichtet ist .
• Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Druck > 140 mm Hg oder diastolischer Druck > 90 mm Hg, trotz optimaler medizinischer Behandlung).
• Vorherige systemische Krebstherapie, einschließlich der Verwendung eines anderen Prüfmedikaments oder -geräts (d. h. außerhalb der Studienbehandlung) während oder innerhalb von 3 Wochen nach Studieneintritt (Zeitpunkt des Beginns des experimentellen Medikaments).
• Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.
• Die Teilnehmer müssen alle UE aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder Ausgangswert wiederhergestellt haben. Teilnehmende mit Neuropathie oder Alopezie ≤ Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein. Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

• Klinisch signifikante Proteinurie:

  °Personen mit >1+ Proteinurie bei der Urinanalyse werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Bestimmung der Proteinurie unterzogen. Patienten mit Proteinurie ≥/24 Stunden sind nicht förderfähig.

• Gastrointestinale Malabsorption, gastrointestinale Anastomose oder jede andere Erkrankung, die die Resorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte.
• ≥ Grad 3 gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fisteln
• Dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Grad II oder höher, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, schwere Herzrhythmusstörungen verbunden mit erheblicher kardiovaskulärer Beeinträchtigung innerhalb der letzten 6 Monate (Ausgangs-Echokardiogramm ist nicht erforderlich, sofern nicht klinisch indiziert) oder linksventrikulär Ejektionsfraktion < 55 %, bestimmt durch Echokardiogramm.
• Probanden mit thrombotischen, embolischen, venösen oder arteriellen Ereignissen, wie z. B. zerebrovaskulären Unfällen (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung.
• Eine therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) ist nicht zulässig, wenn die Medikamentendosis und/oder die INR vom behandelnden Arzt als nicht stabil erachtet werden. Bei stabiler Dosis und/oder INR ist eine therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten unter engmaschiger Überwachung erlaubt. Eine Antikoagulation mit Heparin oder niedermolekularem Heparin ist erlaubt.
• Verlängerung von QTc > 480 ms
• Alle Blutungen oder Blutungsereignisse ≥ NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation.
• Aktive Infektion (jede Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert)
• Das Subjekt ist bekanntermaßen positiv für das Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder das aktive Hepatitis-C-Virus (HCV) oder die aktive Hepatitis B (HBV)-Infektion (positive Viruslast). Ein HIV-, HCV- oder HBV-Test vor Beginn der Studienmedikation ist nicht erforderlich. Wenn Patienten eine bekannte Vorgeschichte von behandeltem HCV haben, dann ist eine Viruslast erforderlich, um die Beseitigung der Infektion zu bestätigen.
• Schwerwiegende nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch, die nicht tumorbedingt sind.
• Geschichte der Organtransplantation (einschließlich Hornhauttransplantation).
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen medizinischen oder anderen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen oder die Teilnahme an einer klinischen Studie ausschließen könnten.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden (bis zu 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) kann nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt genehmigt werden.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten), mit Ausnahme von autoimmuner Schilddrüsenerkrankung, Vitiligo, Typ-1-Diabetes mellitus oder Psoriasis. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
• Nierenversagen, das eine aktive Hämo- oder Peritonealdialyse erfordert.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Behandlungsbeginn eine Lebendvirusimpfung erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Hat bekannte psychiatrische oder suchtmittelabhängige Störungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.