Lenvatinib en Pembrolizumab bij mensen met gevorderd wekedelensarcoom

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke leeftijd ≥18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces
• Bereid zijn om het behandelprotocol na te leven
• Beschikbaarheid van archiefweefsel voor correlatieve studies; hetzij een paraffineblok of ten minste 20 ongekleurde objectglaasjes zijn acceptabel

• Patiënten moeten een gemetastaseerd en/of inoperabel wekedelensarcoom hebben zoals hieronder:

  • Cohort A: leiomyosarcoom
  • Cohort B: Hoogwaardig ongedifferentieerd pleomorf sarcoom
  • Cohort C: Vasculaire sarcomen (waaronder angiosarcoom en epithelioïde hemangio-endothelioom)
  • Cohort D: overige wekedelensarcomen (waaronder synoviaal sarcoom en kwaadaardige perifere zenuwschedetumor
  • Cohort E: botsarcomen (inclusief osteosarcoom en chondrosarcoom)
• Proefpersonen moeten ten minste 1 maar niet meer dan 3 eerdere lijnen van systemische therapie hebben gehad (bijv. chemotherapie, immunotherapie, gerichte of biologische therapie); patiënten die de eerstelijns systemische therapie weigeren, komen in aanmerking voor deze studie. Eerdere adjuvante therapie telt niet mee op voorwaarde dat deze meer dan 6 maanden geleden is afgerond.
• Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST v1.1. Doellaesies mogen niet worden gekozen uit een eerder bestraald veld, tenzij er voorafgaand aan opname radiografisch en/of pathologisch gedocumenteerde tumorprogressie in die laesie is. Waar en wanneer mogelijk zullen doellaesies niet worden gekozen als de biopsie-laesie.
• Moet een prestatiestatus ECOG 0-1 hebben.

• Screeningslaboratoriumwaarden moeten voldoen aan de volgende criteria:

  • Neutrofielen ≥ 1000/μL
  • Bloedplaatjes ≥ 100x10^3/μL
  • Hemoglobine > 9,0 g/dL (zonder transfusie met verpakte rode bloedcellen [pRBC] in de afgelopen 2 weken)
  • ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN (indien levermetastasen aanwezig zijn, ASAT en ALAT ≤ 5x ULN)
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN OF direct bilirubine < ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN (behalve deelnemers met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben)
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN OF creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule als creatinine >1,5 x ULN is
  • INR OF protrombinetijd (PT) < 1,5, tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
• Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie (volledige onthouding, mannelijk condoom) van dit protocol te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis studietherapie en zich te onthouden van het doneren van sperma tijdens deze periode.

• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is (voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet de serumzwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan de start negatief zijn; geen borstvoeding geven, en ten minste een van de volgende voorwaarden is van toepassing:

  • Geen vrouw die kinderen kan krijgen, waaronder:
  • Premenopauzaal met een van de volgende: gedocumenteerde hysterectomie, gedocumenteerde bilaterale salpingectomie, gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie
  • Postmenopauzale vrouwen gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak (een hoog niveau van follikelstimulerend hormoon in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie (HST) gebruiken). Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is echter bevestiging met twee FSH-metingen in het postmenopauzale bereik vereist.
  • Een vrouw in de vruchtbare leeftijd die instemt met zeer effectieve anticonceptie vanaf het begin van de therapie tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie
• Deelnemers moeten orale medicatie kunnen doorslikken en vasthouden of een functionerende G-tube hebben.

Uitsluitingscriteria:

• Onbehandelde gemetastaseerde hersenen (proefpersonen met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze radiografisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming uitgevoerd tijdens onderzoeksscreening, klinisch stabiel en zonder vereiste van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling).
• Gelijktijdige antikankertherapie (chemotherapie, definitieve radiotherapie, chirurgie, immunotherapie, biologische therapie of tumorembolisatie) anders dan studiebehandeling. Gelijktijdige therapie met bisfosfonaten of denosumab voor botmetastasen is toegestaan, op voorwaarde dat hiermee wordt gestart voordat het onderzoek wordt gestart. Palliatieve bestraling van niet-doellaesies is ook toegestaan, zoals gescreend door de hoofdonderzoeker.
• Aanwezigheid van een andere gelijktijdige maligniteit die actieve therapie vereist of waarvan wordt aangenomen dat deze mogelijk het veilige verloop of de beoordeling van de resultaten van dit onderzoek verstoort.
• Voorgeschiedenis van allergie of intolerantie voor lenvatinib of componenten van het studiegeneesmiddel (of een van hun hulpstoffen) of ernstige (> Graad 3) overgevoeligheidsreactie op pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen of een monoklonaal antilichaam.
• Voorafgaand gebruik van lenvatinib of pazopanib of een op PD-1/PD-L1 of anti-PD-L2 gerichte therapie of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (CTLA-4, OX-40, CD137) .
• Ongecontroleerde hypertensie (systolische druk >140 mm Hg of diastolische druk >90 mm Hg, ondanks optimale medische behandeling.
• Eerdere systemische antikankertherapie inclusief gebruik van een ander onderzoeksgeneesmiddel of apparaat (d.w.z. buiten de studiebehandeling om) tijdens of binnen 3 weken na deelname aan de studie (tijdstip van aanvang van het experimentele geneesmiddel).
• Voorafgaande radiotherapie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad.
• Deelnemers moeten alle bijwerkingen hebben hersteld als gevolg van eerdere therapieën tot ≤ Graad 1 of baseline. Deelnemers met ≤ Graad 2 neuropathie of alopecia komen mogelijk in aanmerking. Als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat ze met de studiebehandeling beginnen.

• Klinisch significante proteïnurie:

  °Proefpersonen met >1+ proteïnurie bij urineonderzoek zullen 24 uur per dag urine worden verzameld voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie. Personen met proteïnurie ≥/24 uur komen niet in aanmerking.

• Gastro-intestinale malabsorptie, gastro-intestinale anastomose of een andere aandoening die de absorptie van lenvatinib kan beïnvloeden.
• ≥ Graad 3 gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistel
• Congestief hartfalen van de New York Heart Association van graad II of hoger, instabiele angina pectoris, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, ernstige hartritmestoornissen geassocieerd met significante cardiovasculaire stoornissen in de afgelopen 6 maanden (baseline-echocardiogram is niet vereist tenzij klinisch geïndiceerd) of linker ventrikel ejectiefractie <55% zoals bepaald door echocardiogram.
• Proefpersonen met trombotische, embolische, veneuze of arteriële voorvallen, zoals cerebrovasculaire accidenten (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden na aanvang van de studiebehandeling.
• Therapeutische antistolling met vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) is niet toegestaan ​​als de medicatiedosis en/of INR niet als stabiel wordt beschouwd door de behandelend arts. Als de dosis en/of INR stabiel is, is therapeutische antistolling met vitamine K-antagonisten toegestaan ​​onder nauwlettend toezicht. Antistolling met heparine of laagmoleculaire heparine is toegestaan.
• Verlenging van QTc >480 msec
• Elke bloeding of bloeding ≥ NCI CTCAE v5.0 Graad ≥ 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie.
• Actieve infectie (elke infectie die systemische behandeling vereist)
• Van de patiënt is bekend dat hij positief is voor infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of actieve hepatitis C-virus (HCV) of actieve hepatitis B (HBV)-infectie (positieve virale belasting). Testen op HIV, HCV of HBV voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel is niet vereist. Als de patiënt een bekende voorgeschiedenis van behandelde HCV heeft, is een virale lading vereist om het verdwijnen van de infectie te bevestigen.
• Ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk, die niet tumorgerelateerd is.
• Geschiedenis van orgaantransplantaat (inclusief hoornvliestransplantatie).
• Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een medische of andere aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van de studie zou kunnen verwarren of deelname aan een klinische studie zou kunnen uitsluiten.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden (tot 10 mg/d prednison of equivalent) kan worden goedgekeurd na overleg met de hoofdonderzoeker.
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met het gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva), met uitzondering van auto-immuunziekte van de schildklier, vitiligo, diabetes mellitus type 1 of psoriasis. Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis.
• Nierfalen waarvoor actieve hemo- of peritoneale dialyse nodig is.
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de behandeling een vaccinatie met levend virus gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Heeft psychiatrische of verslavingsstoornissen gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.