Ленватиниб и пембролизумаб у людей с прогрессирующей саркомой мягких тканей

Критерии включения:

• Возраст мужчины или женщины ≥18 лет на момент информированного согласия
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование
• Быть готовым соблюдать протокол лечения
• Наличие архивной ткани для коррелятивных исследований; приемлем либо парафиновый блок, либо не менее 20 неокрашенных предметных стекол.

• Пациенты должны иметь метастатическую и/или нерезектабельную саркому мягких тканей, как показано ниже:

  • Когорта A: лейомиосаркома
  • Когорта B: недифференцированная плеоморфная саркома высокой степени злокачественности.
  • Когорта C: сосудистые саркомы (включая ангиосаркому и эпителиоидную гемангиоэндотелиому)
  • Когорта D: другие саркомы мягких тканей (включая синовиальную саркому и злокачественную опухоль оболочек периферических нервов).
  • Когорта E: саркомы костей (включая остеосаркому и хондросаркому)
• Субъекты должны пройти как минимум 1, но не более 3 предшествующих линий системной терапии (например, химиотерапия, иммунотерапия, таргетная или биологическая терапия); пациенты, которые отказываются от стандартной системной терапии первой линии, будут иметь право на участие в этом испытании. Предыдущая адъювантная терапия не будет учитываться, если она была завершена более 6 месяцев назад.
• Наличие поддающегося измерению заболевания согласно RECIST v1.1. Целевые очаги не должны выбираться из ранее облученного поля, если до включения в исследование не было подтверждено рентгенологически и/или патологоанатомически прогрессирование опухоли в этом поражении. Где и когда это возможно, целевые поражения не будут выбраны в качестве очага биопсии.
• Должен иметь статус производительности ECOG 0-1.

• Скрининговые лабораторные значения должны соответствовать следующим критериям:

  • Нейтрофилы ≥ 1000/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100x10^3/мкл
  • Гемоглобин > 9,0 г/дл (без переливания эритроцитарной массы [pRBC] в течение последних 2 недель)
  • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х ВГН (при наличии метастазов в печени АСТ и АЛТ ≤ 5 х ВГН)
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ прямой билирубин < ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 x ВГН (за исключением участников с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ клиренс креатинина (КК) ≥ 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта, если креатинин >1,5 x ВГН
  • МНО ИЛИ протромбиновое время (ПВ) < 1,5, если только участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов.
• Участники мужского пола должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (полное воздержание, мужской презерватив) данного протокола в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемой терапии и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

• Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна (для женщин детородного возраста сывороточный тест на беременность должен быть отрицательным в течение 72 часов до начала; не кормит грудью, и применяется по крайней мере одно из следующих условий:

  • Не женщина детородного возраста, в том числе:
  • Пременопауза с одним из следующих признаков: документированная гистерэктомия, документированная двусторонняя сальпингэктомия, документированная двусторонняя овариэктомия
  • Женщины в постменопаузе определяются как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины (высокий уровень фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию (ЗГТ). Однако при отсутствии аменореи в течение 12 месяцев требуется подтверждение двумя измерениями ФСГ в постменопаузальном диапазоне.
  • Женщина детородного возраста, согласившаяся на высокоэффективную контрацепцию с начала терапии и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Участники должны быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства или иметь функционирующую гастроэнтерологическую трубку.

Критерий исключения:

• Нелеченый метастаз в головной мозг (субъекты с метастазами в головной мозг, подвергнутые лечению, будут иметь право на участие, при условии, что они рентгенологически стабильны, т. е. без признаков прогрессирования в течение не менее 4 недель при повторной визуализации, выполненной во время скрининга исследования, клинически стабильны и не требуют лечения стероидами в течение как минимум 14 недель). дней до первой дозы исследуемого препарата).
• Сопутствующая противораковая терапия (химиотерапия, радикальная лучевая терапия, хирургия, иммунотерапия, биологическая терапия или эмболизация опухоли), кроме исследуемого лечения. Допускается одновременная терапия бисфосфонатами или деносумабом при метастазах в кости при условии, что они начаты до включения в исследование. Паллиативная лучевая терапия нецелевых поражений также разрешена по согласованию с главным исследователем.
• Наличие любого другого сопутствующего злокачественного новообразования, требующего активной терапии или потенциально мешающего безопасному проведению или оценке результатов этого исследования.
• Наличие в анамнезе аллергии или непереносимости ленватиниба или компонентов исследуемого препарата (или любого из их вспомогательных веществ) или тяжелой (> степени 3) реакции гиперчувствительности на пембролизумаб и/или любое из его вспомогательных веществ или любое моноклональное антитело.
• Предшествующее использование ленватиниба или пазопаниба, или любой таргетной терапии PD-1/PD-L1 или анти-PD-L2, или с агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий рецептор Т-клеток (CTLA-4, OX-40, CD137) .
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение).
• Предыдущая системная противораковая терапия, включая использование другого исследуемого препарата или устройства (т. е. лечение вне исследования) во время или в течение 3 недель до начала исследования (время начала приема экспериментального препарата).
• Предшествующая лучевая терапия в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита.
• Участники должны были восстановить все НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с нейропатией или алопецией ≤ 2 степени могут иметь право на участие. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.

• Клинически значимая протеинурия:

  °Субъекты, имеющие >1+ протеинурию в анализе мочи, должны пройти 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии. Субъекты с протеинурией ≥/24 часа не будут допущены к участию.

• Желудочно-кишечная мальабсорбция, желудочно-кишечный анастомоз или любое другое состояние, которое может повлиять на всасывание ленватиниба.
• ≥ 3 степень желудочно-кишечного или нежелудочного свища
• Застойная сердечная недостаточность II степени или выше, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, серьезная сердечная аритмия, связанная со значительным сердечно-сосудистым нарушением в течение последних 6 месяцев (исходная эхокардиограмма не требуется, если нет клинических показаний) или поражение левого желудочка фракция выброса <55% по данным эхокардиограммы.
• Субъекты с тромботическими, эмболическими, венозными или артериальными событиями, такими как нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочную эмболию в течение 6 месяцев после начала лечения.
• Терапевтическая антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К (например, варфарином) не допускается, если лечащий врач считает дозу препарата и/или МНО нестабильными. Если доза и/или МНО стабильны, допускается терапевтическая антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К под тщательным контролем. Допускается антикоагулянтная терапия гепарином или низкомолекулярным гепарином.
• Удлинение интервала QTc > 480 мс
• Любое кровотечение или кровотечение ≥ NCI CTCAE v5.0 Grade ≥3 в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
• Активная инфекция (любая инфекция, требующая системного лечения)
• Известно, что субъект инфицирован вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), активным вирусом гепатита С (ВГС) или активным гепатитом В (ВГВ) (положительная вирусная нагрузка). Тестирование на ВИЧ, ВГС или ВГВ до начала приема исследуемого препарата не требуется. Если у пациента есть известная история лечения ВГС, то требуется определение вирусной нагрузки для подтверждения элиминации инфекции.
• Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости, не связанные с опухолью.
• История аллотрансплантации органов (включая трансплантацию роговицы).
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо медицинском или ином заболевании, терапевтическом или лабораторном отклонении, которые, по мнению исследователя, могут исказить результаты исследования или помешать участию в клиническом исследовании.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Применение физиологических доз кортикостероидов (до 10 мг/сутки преднизолона или эквивалента) может быть одобрено после консультации с главным исследователем.
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов), за исключением аутоиммунного заболевания щитовидной железы, витилиго, сахарного диабета 1 типа или псориаза. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший стероидов, или текущий пневмонит.
• Почечная недостаточность, требующая активного гемо- или перитонеального диализа.
• Получил живую вакцину против вируса в течение 30 дней после запланированного начала лечения. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями судебного разбирательства.