再発/転移性鼻咽頭がん患者の予備分析：第II相試験

上咽頭癌 (NPC) は、頭頸部の最も一般的な悪性腫瘍の 1 つで、鼻咽頭の上皮細胞に由来します。 2020 年の世界の癌データの統計によると、毎年、世界で約 129,100 例の鼻咽頭癌 (NPC) が新たに診断され、発生率は 5/100,000 未満であり、毎年約 73,000 人が NPC で死亡しています。 上咽頭がんの発生率には、民族的および地域的な明らかな違いがあります。 世界的に見ると黄色人種に発生しやすく、中国南部や東南アジアは上咽頭がんの発生率が高い地域です。 統計によると、中国南部の上咽頭癌の発生率は 30.29/100000 に達します。 男性と 13.09/100000 女性。 男性の発症率は女性のそれより高かった。 上咽頭がんは放射線療法や化学療法に敏感であり、脊髄、脳幹、側頭葉、視神経、蝸牛、下顎およびその他の重要な組織構造に隣接しているため、外科的に治療することはできません。 したがって、放射線療法（RT）または放射線療法と化学療法の併用（化学療法）が上咽頭がんの標準治療です。

従来の放射線治療の時代の上咽頭がんの再発率は20%～40%です。 強度変調放射線治療 (IMRT) 精密放射線治療技術の幅広い応用と、放射線治療と化学療法の組み合わせの広範な開発により、上咽頭癌の治療効果は大幅に改善されました。 根治治療を受けた後、上咽頭がんの局所制御率 (LC) は 80% を超え、局所無再発生存率 (LRFS) は 83.0% - 91.8% です。 3 年無遠隔転移生存率 (DMFS) は 91.0% ～ 96.4% でした。 上咽頭がんの診断と治療は、画像技術の発展と精密放射線治療の時代を背景に大きく進歩しましたが、依然として楽観視できる状況ではありません。 一方では、新たに診断された上咽頭癌の 4% ～ 10% に遠隔転移があります。一方、上咽頭がんの約 10% は強度変調放射線療法 (IMRT) ± 化学療法後に局所および局所再発を起こし、患者の 15% ～ 30% は根治治療後に遠隔転移を起こします。 したがって、再発と転移は依然として上咽頭癌の治療失敗の主な原因です。 これは、上咽頭癌 (NPC) の治療モードに深刻な課題をもたらします。

伝統的な治療の時代において、手術は再発性上咽頭癌の治療の第一選択です。 手術で治癒できない再発性または転移性上咽頭癌 (R/M NPC) 患者の標準治療は、プラチナベースの二剤併用全身化学療法です。 現在、シスプラチンとゲムシタビンを併用する GP レジメンは、R/M NPC の標準的な一次治療ですが、一次化学療法の無増悪生存期間 (PFS) はまだ 7 か月未満であり、全生存期間の中央値 ( OS) は 30 か月を超えることは困難です [17]。 化学療法薬の限られた進歩を考慮して、R / M NPC患者の生存期間を延長するための新しい治療スキームが緊急に必要です. 免疫療法は、R/M NPC Research で近年注目されているトピックであり、患者の長期生存を延ばすことが期待されています。 免疫療法もR/M NPC患者を対象とした多数の臨床研究があり、上咽頭がんの治療は免疫療法の時代に突入しています。

上咽頭がんの発生は、エプスタイン バー ウイルス (EBV) の慢性感染に関連しています。 EBV に感染した鼻咽頭がん細胞は、CD4 および CD8 陽性 T 細胞 (CD4 + T および CD8 + T) の標的タンパク質を発現し、EBV に感染した鼻咽頭がん細胞は、4 つの異なる潜在サイクル (フェーズ 0-IV) を経ます。 研究者らは、NPC 細胞が潜伏期 II で特定の潜伏タンパク質 (EBNA1、LMP1、LMP2、および lmp2b) を発現することを発見しました。 基礎研究により、これら 4 つの潜在タンパク質は上咽頭がん細胞によって発現される EBV 抗原であり、より多くの CD4 + T および CD8 + T 細胞エピトープを含み、ほとんど上咽頭がん細胞でのみ発現されることがわかりました。 したがって、これら 4 つの潜在的なタンパク質は免疫精密療法の理想的なターゲットです。 一方、腫瘍組織には多数の腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) があり、多数の CD4 + T および CD8 + T リンパ球が含まれており、鼻咽頭癌細胞によって発現される EBV 抗原を正確に攻撃することができます。 しかし、リンパ球浸潤が高い上咽頭がん患者では、腫瘍細胞は依然として増殖し続ける可能性があります。 この現象は、上咽頭癌に免疫抑制性の微小環境があることを示しています。 免疫療法は、免疫抑制微小環境を効果的に改善することができ、免疫療法が上咽頭癌の発生、発生、臨床診断および治療においてより広く使用されるようにします。 T細胞、抗原提示細胞、およびその他の細胞によって発現される抑制性受容体は、対応するリガンドと結合した後、対応する免疫効果を発揮します。これは、総称して「免疫チェックポイント」と呼ばれます。 その中で、プログラム死受容体-1 (PD-1) とそのリガンドであるプログラム死リガンド-1 (PD-L1) は、免疫療法の重要な標的です。

PD-L1 (CD274 および B7-H1 としても知られる) は、免疫グロブリン スーパーファミリーの 290 アミノ酸を含む I 型膜貫通タンパク質であり、免疫グロブリン軽鎖に類似しています。 1999 年には、心臓、胎盤、肺、骨格筋に発現し、T 細胞の増殖を調節することが発見されました。 抗 T 細胞受容体と CD28 共刺激シグナルを介して、主な受容体である PD-1 にトランスおよび CIS で結合し、それによって抗腫瘍 PD-1 陽性 T 細胞の機能を阻害します。 PD-L1 はまた、別の既知の受容体である免疫共シグナル伝達分子 CD80 とシスおよびトランスで相互作用し、T 細胞の共刺激を防ぎます。 PD-1 / PD-L1 経路は、体の正常な免疫状態を維持します。 腫瘍微小環境では、腫瘍細胞の表面に発現または過剰発現した PD-L1 が、T 細胞の表面に発現した PD-1 標的に結合し、T 細胞の正常な機能を阻害し、T 細胞の認識および応答能力を弱めます。腫瘍細胞、それによって腫瘍免疫逃避を実現し、免疫抑制微小環境を形成します。 つまり、PD-1 / PD-L1 阻害剤の主な抗腫瘍メカニズムは、T 細胞の活性化経路の減弱に関与する PD-1 とそのリガンドである PD-L1 を遮断し、後天的な末梢神経の障害を予防または逆転させることです。腫瘍抗原に対する耐性、したがって T 細胞の回復、T 細胞の失敗または死の減少、T 細胞の記憶および抗腫瘍免疫細胞の腫瘍への浸潤の増加、T 細胞活性の増強、抗がんの役割の果たし、生存期間の大幅な延長につながります。患者の。 一部の研究者はさらに、PD-L1 の過剰発現が NPC 患者で一般的であり、これは EBV 感染に関連している可能性があることを発見しました。 総合的な分析により、NPC組織には多数の免疫細胞が存在することが示されていますが、EBV感染などの理由により、NPC細胞はPD-L1を過剰発現し、免疫抑制効果をもたらします。 PD-1免疫チェックポイント阻害剤を使用すると、理論的には免疫応答を再活性化できるため、上咽頭癌の腫瘍微小環境に浸潤したリンパ球が免疫の役割を果たし、最終的に腫瘍抑制の目標を達成できます。 PD-1 / PD-L1 免疫チェックポイント阻害剤に基づく免疫療法は、上咽頭がんの治療に画期的な進歩をもたらしました。 現在、上咽頭癌における抗 PD-1 モノクローナル抗体に関する多くの研究が公式に発表されています。

Keynote-028 試験は、PD-L1 陽性の上咽頭がん患者におけるペムブロリズマブの有効性と安全性を調査するための、無作為化されていない多施設の第 I 相および第 B 相臨床試験です。 PD-L1 発現を有し、手術不能または遠隔転移があり、標準治療に失敗した 27 人の NPC 患者が研究に含まれた。 追跡期間の中央値は 20 か月、客観的奏効率 (ORR) は 25.9%、PFS の中央値は 6.5 か月、OS の中央値は 16.5 か月でした。 PD-L1 発現は、治療効果と一定の相関がありました。 薬物関連の有害事象 (AES) の発生率は 74.1% で、グレード 3 ～ 5 の AES の発生率は 29.6% でした。 この研究は、パビリズマブがpd-l1陽性の再発/転移性上咽頭癌において強力な抗腫瘍活性と管理可能な安全性を示すことを示しました。 パボリズマブと同様に、nci-9742 試験は、ニボルマブに関する単群の多施設第 II 相臨床試験です。 高度なプラチナ含有レジメンの治療後に進行した上咽頭癌患者 44 人が研究に登録され、ナブリズマブの単剤治療レジメンを受けました。 最終結果は、1 人の患者が Cr を獲得し、8 人の患者が pr を獲得し (ORR 20.5%)、1 年 OS 率は 59% であり、耐性は良好であったことを示しました。 この研究の結果は、ナブリズマブの単剤療法が進行性上咽頭がんに対して効果的かつ安全である可能性があることを確認しました。

現在、PD-1 モノクローナル抗体は、再発・転移性上咽頭癌患者に対して一定の有効性を示しています。 R / M NPCのポステリアライン治療に使用される免疫単剤療法のPFSの中央値はほとんどが3〜4か月であり、OSの中央値は16〜17か月に集中しています。 副作用の全体的な発生率は化学療法よりも低く、忍容性も良好です。 患者の生存期間を延ばすことができますが、恩恵を受ける人口はわずかです (20% ～ 30%)。

2021 年、中山大学の癌予防および治療センターは、進行した一次上咽頭癌に対する免疫療法とゲムシタビンおよびシスプラチン (GP) 化学療法を組み合わせた第 III 相二重盲検ランダム化比較臨床試験を 2 つ主導しました。そしてジュピター-02研究。 Captain-1st study [45] は、局所再発または転移性上咽頭がんの第一選択治療において、GP 化学療法と組み合わせたカリリズマブが R/M NPC の第一選択治療に使用され、PFS の中央値が 10.8 か月であることが確認されました。 orr は 88.1%、寛解期間の中央値 (DOR) は 9.9 か月で、安全性は良好です。 jupiter-02 研究 [46] では、局所再発または転移性上咽頭がんの第一選択治療において、トレプリズマブと GP 化学療法を組み合わせた R/M NPC の第一選択治療は、PFS の中央値が 11.7 か月、HR が0.52、中央値 dor は 10.0 か月です。 死亡リスクは40％減少し、安全性は良好でした。 これらの 2 つの研究は、PD-1 mAb と組み合わせた化学療法の有害反応はプラセボ群と比較して異なるものの、全体的な安全性は制御可能であることを確認しました。

PD-1阻害剤免疫単剤療法と比較して、PD-1モノクローナル抗体併用化学療法は、再発/転移性上咽頭癌の治療において患者により長い生存利益をもたらし、より優れた治療効果と制御可能な安全性を得ることができます。 しかし、一部の患者は依然として治療効果が低く、有効率は約 50% であり、再発/転移性上咽頭癌に対する免疫療法の時代に深刻な課題を突きつけています。

現在、多くの基礎研究により、PD-1阻害剤が放射線療法と相乗効果を有することが確認されています。 放射線療法は、免疫応答を刺激し、免疫原性細胞の死を促進し、腫瘍関連抗原 (TAA) を放出し、免疫細胞の腫瘍へのホーミングを促進し、免疫学的に「冷たい」腫瘍を「熱い」腫瘍に変換します。 さらに、放射線療法は腫瘍細胞での PD-L1 発現の増加を誘導し、PD-1 / PD-L1 阻害剤の継続的な影響を受けやすくすることで、生存期間の延長と奏効率の向上を促進します。 さらに、放射線療法は遠隔効果を引き起こし、照射野領域外の標的腫瘍を縮小し、腫瘍微小環境におけるT細胞の凝集を増加させ、サイトカイン分泌および抗原提示を促進する可能性があります。

最近、中山大学のがん予防および治療センターの Chen Mingyuan 教授は、再発の治療における強度変調原体放射線療法 (IMRT) と組み合わせたトレプリズマブの有効性と安全性を調査するために、オープンな単一群の第 II 相臨床試験を主導しました。上咽頭癌（rnpc）[63]。 この研究では、切除不能なrnpcの25人の患者が含まれていました。 すべての患者はトレプリズマブと IMRT を併用し、IMRT 線量の中央値は 60.21 Gy でした。 その結果、放射線療法の 3 か月後、評価可能な 24 人の患者の客観的奏効率 (ORR) は 79.2% であり、病勢制御率は 95.8% であったことが示されました。 PFS の中央値は 18.67 か月、12 か月の PFS 率は 91.8% で、OS の中央値には達しませんでした。 安全性に関しては、最も一般的な有害事象 (AES) はすべてグレード 1 ～ 2 であり、安全性は管理可能でした。 トレプリズマブと IMRT の併用は、再発上咽頭がん患者において有望な抗腫瘍活性を示し、良好な寛解率と PFS 転帰を達成し、忍容性が良好であることが証明されています。

現在、PD-1阻害剤免疫単剤療法または併用化学療法は、再発/転移性上咽頭癌患者に広く使用されており、国際および国内のガイドラインで推奨されているR / M NPCの第一選択治療でもあります。 ただし、PD-1 阻害剤と化学放射線療法の同時併用に焦点を当てた研究はほとんどありません。 PD-1阻害剤と化学放射線療法を併用する可能性を探るには、さらなる試験が必要であり、これらの患者の新しい治療戦略となる可能性があります。