Foreløbig analyse af tilbagevendende/metastatiske nasopharyngeal carcinompatienter: et fase II-studie

Nasopharyngeal carcinom (NPC) er en af ​​de mest almindelige maligne tumorer i hoved og hals, som stammer fra epitelcellerne i nasopharynx. Ifølge statistikken over globale kræftdata i 2020 er der omkring 129100 nydiagnosticerede tilfælde af nasopharyngeal carcinom (NPC) i verden hvert år, forekomsten er mindre end 5/100000, og omkring 73000 mennesker dør af NPC hvert år. Der er åbenlyse etniske og regionale forskelle i forekomsten af ​​nasopharyngeal carcinom. Fra et globalt perspektiv er det mere sandsynligt, at det forekommer i den gule race, og det sydlige Kina og Sydøstasien er regioner med høj forekomst af nasopharyngeal carcinom. Ifølge statistikker er forekomsten af ​​nasopharyngeal carcinom i det sydlige Kina så høj som 30,29/100000 hanner og 13.09/100000 kvinder. Forekomsten af ​​mænd var højere end for kvinder. Fordi nasopharynxcarcinom er følsomt over for strålebehandling og kemoterapi, og fordi det støder op til rygmarven, hjernestammen, temporallappen, synsnerven, cochlea, mandiblen og andre vigtige vævsstrukturer, kan det ikke behandles kirurgisk. Derfor er strålebehandling (RT) eller strålebehandling kombineret med kemoterapi (kemoterapi) standardbehandlingen for nasopharyngeal carcinom.

Gentagelsesraten for nasopharyngeal carcinom i æraen med konventionel strålebehandling er 20% - 40%. Med den brede anvendelse af intensitetsmoduleret stråleterapi (IMRT) præcisionsstrålebehandlingsteknologi og den omfattende udvikling af kombineret strålebehandling og kemoterapi er den helbredende effekt af nasopharyngeal carcinom blevet væsentligt forbedret. Efter at have modtaget radikal behandling er den lokale kontrolrate (LC) af nasopharyngeal carcinom over 80 %, og den lokale recidivfri overlevelse (LRFS) er 83,0 % - 91,8 % Den 3-årige fjernmetastasefri overlevelse (DMFS) var 91,0 % - 96,4 %. Selvom diagnosticering og behandling af nasopharyngeal carcinom er blevet væsentligt forbedret på baggrund af udviklingen af ​​billeddannelsesteknologi og æraen med præcisionsstrålebehandling, er situationen, den står over for, stadig ikke optimistisk. På den ene side har 4% - 10% af nydiagnosticeret nasopharyngeal carcinom fjernmetastaser; på den anden side har omkring 10% af nasopharyngeal carcinom lokalt og regionalt recidiv efter intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT) ± kemoterapi, og 15% - 30% af patienterne har fjernmetastaser efter radikal behandling. Derfor er tilbagefald og metastaser stadig de vigtigste årsager til behandlingssvigt af nasopharyngeal carcinom. Dette udgør en alvorlig udfordring for behandlingsmetoden for nasopharyngeal carcinoma (NPC).

I en tid med traditionel behandling er kirurgi det første valg til behandling af tilbagevendende nasopharyngeal carcinom. Standardbehandlingen for patienter med recidiverende eller metastatisk nasopharyngeal carcinom (R/M NPC), som ikke kan helbredes ved kirurgi, er platinbaseret dobbeltlægemiddel palliativ systemisk kemoterapi. På nuværende tidspunkt er GP-regimen for gemcitabin kombineret med cisplatin standard førstelinjebehandling for R/M NPC, men den progressionsfrie overlevelse (PFS) af førstelinjekemoterapi er stadig mindre end 7 måneder, og den gennemsnitlige samlede overlevelse ( OS) er svært at overstige 30 måneder [17]. I lyset af den begrænsede udvikling af kemoterapi-lægemidler har vi et presserende behov for nye behandlingsordninger for at forlænge overlevelsestiden for R/M NPC-patienter. Immunterapi er et varmt emne i R/M NPC-forskning i de senere år, og det forventes at forlænge patienternes langsigtede overlevelse. Immunterapi har også et stort antal kliniske undersøgelser i R/M NPC-patienter, hvilket gør behandlingen af ​​nasopharyngeal carcinom ind i en æra med immunterapi.

Forekomsten af ​​nasopharyngeal carcinom er relateret til den kroniske infektion af Epstein Barr-virus (EBV). Nasopharyngeale carcinomceller inficeret med EBV udtrykker målproteiner fra CD4- og CD8-positive T-celler (CD4 + T og CD8 + T), og nasopharyngeale carcinomceller inficeret med EBV gennemgår fire forskellige latente cyklusser (fase 0-IV). Forskerne fandt ud af, at NPC-celler udtrykte specifikke latente proteiner (EBNA1, LMP1, LMP2 og lmp2b) i latent fase II. Gennem grundforskning blev det fundet, at disse fire latente proteiner er EBV-antigener udtrykt af nasopharyngeale carcinomceller, indeholder flere CD4+ T- og CD8+ T-celleepitoper og næsten kun udtrykkes i nasopharyngeale carcinomceller. Derfor er disse fire latente proteiner ideelle mål for immunpræcisionsterapi. På den anden side er der et stort antal tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL'er) i tumorvæv, herunder et stort antal CD4+ T- og CD8+ T-lymfocytter, som præcist kan angribe EBV-antigener udtrykt af nasopharyngeale carcinomceller. Hos patienter med nasopharyngeal carcinom med høj lymfocytinfiltration kan tumorceller dog stadig fortsætte med at vokse. Dette fænomen indikerer, at der er et immunsuppressivt mikromiljø i nasopharyngeal carcinom. Immunterapi kan effektivt forbedre det immunsuppressive mikromiljø, hvilket gør immunterapi mere udbredt i forekomst, udvikling og klinisk diagnose og behandling af nasopharyngeal carcinom. Inhiberende receptorer udtrykt af T-celler, antigen-præsenterende celler og andre celler udøver tilsvarende immuneffekter efter binding med deres tilsvarende ligander, som tilsammen omtales som "immune checkpoints". Blandt dem er programmeret dødsreceptor-1 (PD-1) og dets ligandprogrammerede dødsligand-1 (PD-L1) vigtige mål for immunterapi.

PD-L1 (også kendt som CD274 og B7-H1) er et type I transmembranprotein, der indeholder 290 aminosyrer i immunoglobulinsuperfamilien, som ligner immunglobulinets lette kæde. I 1999 fandt man ud af, at det kommer til udtryk i hjertet, placenta, lunge- og skeletmuskulaturen og regulerer T-celleproliferation. Gennem anti-T-cellereceptor og CD28-costimulerende signal binder den sig til sin hovedreceptor PD-1 i trans og CIS og hæmmer derved funktionen af ​​antitumor PD-1 positive T-celler. PD-L1 interagerer også i cis og trans med en anden kendt receptor, immun-co-signalmolekylet CD80, for at forhindre co-stimulering af T-celler. PD-1 / PD-L1 pathway opretholder kroppens normale immuntilstand. I tumormikromiljøet binder PD-L1 udtrykt eller overudtrykt på overfladen af ​​tumorceller til PD-1-målet udtrykt på overfladen af ​​T-celler, hæmmer den normale funktion af T-celler, svækker genkendelsen og responsevnen af ​​T-celler til tumorceller, og derved realisere tumorimmunundslippe og danne et immunsuppressivt mikromiljø. Kort sagt er den vigtigste antitumormekanisme for PD-1 / PD-L1-hæmmere at blokere PD-1 og dens ligand PD-L1, som er involveret i at svække aktiveringsvejen for T-celler, og forhindre eller vende den erhvervede perifere tolerance over for tumorantigener, hvilket fører til genopretning af T-celler, reducerer T-cellesvigt eller død, øger T-cellehukommelsen og antitumor-immuncelleinfiltration i tumorer, øger T-celleaktiviteten, spiller en anti-cancer-rolle og forlænger overlevelsen betydeligt. af patienter. Nogle forskere fandt endvidere, at PD-L1-overekspression var almindelig hos NPC-patienter, hvilket kan være relateret til EBV-infektion. Omfattende analyse viser, at der er et stort antal immunceller i NPC-væv, men på grund af EBV-infektion og andre årsager overudtrykker NPC-celler PD-L1, hvilket resulterer i immunsuppressiv effekt. Brugen af ​​PD-1 immun checkpoint-hæmmere kan teoretisk reaktivere immunresponset, således at lymfocytter, der infiltrerer tumormikromiljøet i nasopharyngealt carcinom, kan spille en immunrolle og i sidste ende nå målet om tumorundertrykkelse. Immunterapi baseret på PD-1 / PD-L1 immun checkpoint hæmmere har fået et gennembrud i behandlingen af ​​nasopharyngeal carcinom. På nuværende tidspunkt er mange undersøgelser af anti-PD-1 monoklonalt antistof i nasopharyngeal carcinom blevet officielt offentliggjort.

Keynote-028-studiet er et ikke-randomiseret, multicenter fase I og B klinisk forsøg for at udforske effektiviteten og sikkerheden af ​​pembrolizumab hos patienter med PD-L1 positivt nasopharyngealt karcinom. Syvogtyve NPC-patienter med PD-L1-ekspression, som ikke kunne opereres eller fjernmetastaser og mislykket standardbehandling, blev inkluderet i undersøgelsen. Median opfølgningstid var 20 måneder, den objektive responsrate (ORR) var 25,9 %, median PFS var 6,5 måneder, og median OS var 16,5 måneder. PD-L1-ekspression havde en vis sammenhæng med behandlingseffekten. Incidensen af ​​lægemiddelrelaterede bivirkninger (AES) var 74,1 %, og forekomsten af ​​grad 3-5 AES var 29,6 %. Denne undersøgelse viste, at pabilizumab viste stærk antitumoraktivitet og håndterbar sikkerhed ved pd-l1-positivt recidiverende/metastatisk nasopharyngealt karcinom. I lighed med pabolizumab er nci-9742-studiet et enkeltarms, multicenter fase II klinisk studie med nivolumab. 44 patienter med nasopharyngealt karcinom, som udviklede sig efter behandling af fremskreden platinholdig regime, blev inkluderet i undersøgelsen og modtog enkelt lægemiddelbehandlingsregimen for nabulizumab. De endelige resultater viste, at 1 patient opnåede Cr, 8 patienter opnåede pr (ORR 20,5%), 1-års OS-raten var 59%, og tolerancen var god. Resultaterne af undersøgelsen bekræftede, at monoterapi af nabulizumab kan være effektiv og sikker for avanceret nasopharyngeal carcinom.

På nuværende tidspunkt har PD-1 monoklonalt antistof vist en vis effektivitet hos patienter med recidiverende/metastatisk nasopharyngeal carcinom. Den mediane PFS for immunmonoterapi anvendt i den posteriore linjebehandling af R/M NPC er for det meste 3-4 måneder, og median OS er koncentreret om 16-17 måneder. Den samlede forekomst af bivirkninger er lavere end for kemoterapi, og den tolereres godt. Det kan give længere overlevelsesfordele for patienter, men fordelspopulationen er lille (20% - 30%).

I 2021 ledede kræftforebyggelses- og behandlingscentret ved Sun Yat sen University to fase III, dobbeltblindede, randomiserede kontrollerede kliniske undersøgelser af immunterapi kombineret med gemcitabin og cisplatin (GP) kemoterapi til avanceret førstelinje nasopharyngeal carcinom: kaptajn-1. undersøgelse og jupiter-02 undersøgelse. Kaptajn-1. undersøgelse [45] bekræftede, at i førstelinjebehandlingen af ​​lokalt tilbagevendende eller metastatisk nasopharyngealt karcinom blev carrilizumab kombineret med GP-kemoterapi brugt til førstelinjebehandling af R/M NPC, med en median PFS på 10,8 måneder, en orr på 88,1 %, en median varighed af remission (DOR) på 9,9 måneder og god sikkerhed. Jupiter-02-studiet [46] bekræftede, at i førstelinjebehandlingen af ​​lokalt tilbagevendende eller metastatisk nasopharyngeal carcinom, havde førstelinjebehandlingen af ​​R/M NPC med treprizumab kombineret med GP-kemoterapi en median PFS på 11,7 måneder, HR på 0,52 og median dor på 10,0 måneder. Risikoen for dødsfald blev reduceret med 40 %, og sikkerheden var god. Disse to undersøgelser bekræftede, at selvom bivirkningerne ved kemoterapi kombineret med PD-1 mAb var forskellige sammenlignet med placebogruppen, var den overordnede sikkerhed kontrollerbar.

Sammenlignet med PD-1-hæmmer immunomonoterapi kan PD-1 monoklonalt antistof kombineret kemoterapi give længere overlevelsesfordele for patienter i behandlingen af ​​recidiverende/metastatisk nasopharyngeal carcinom, opnå bedre behandlingseffekt og kontrollerbar sikkerhed. Nogle patienter har dog stadig dårlig behandlingseffekt med en effektiv rate på omkring 50 %, hvilket udgør en alvorlig udfordring for immunterapiens æra for recidiverende/metastatisk nasopharyngeal carcinom.

På nuværende tidspunkt har en lang række grundlæggende undersøgelser bekræftet, at PD-1-hæmmere har synergistiske effekter med strålebehandling. Stråleterapi kan stimulere immunreaktionen, fremme immunogene cellers død og frigive tumorassocieret antigen (TAA) og forbedre immuncellernes målsøgning til tumorer og dermed transformere immunologisk "kolde" tumorer til "varme" tumorer. Derudover inducerer strålebehandling en stigning i PD-L1-ekspression på tumorceller, hvilket gør dem mere modtagelige for kontinuerlige virkninger af PD-1/PD-L1-hæmmere, hvilket fremmer længere overlevelsestid og højere responsrate. Derudover kan strålebehandling forårsage fjernvirkning, krympe måltumoren uden for strålingsfeltområdet og kan også øge aggregeringen af ​​T-celler i tumormikromiljøet, fremme cytokinsekretion og antigenpræsentation.

For nylig ledede professor Chen Mingyuan fra kræftforebyggelses- og behandlingscentret ved Sun Yat sen University et åbent, enkeltarms, fase II klinisk studie for at udforske effektiviteten og sikkerheden af ​​treprizumab kombineret med intensitetsmoduleret konform strålebehandling (IMRT) i behandlingen af ​​recidiverende strålebehandlinger. nasopharyngeal carcinom (rnpc) [63]. I denne undersøgelse blev 25 patienter med ikke-operabel rnpc inkluderet. Alle patienter fik treprizumab kombineret med IMRT med en median IMRT-dosis på 60,21 Gy. Resultaterne viste, at efter 3 måneders strålebehandling var den objektive responsrate (ORR) 79,2 %, og sygdomsbekæmpelsesraten var 95,8 % hos 24 evaluerbare patienter. Median PFS var 18,67 måneder, 12-måneders PFS rate var 91,8%, og median OS blev ikke nået. Med hensyn til sikkerhed var de mest almindelige bivirkninger (AES) alle grad 1-2, og sikkerheden var håndterbar. Det er blevet bevist, at treprizumab kombineret med IMRT viste lovende antitumoraktivitet hos patienter med recidiverende nasopharyngeal carcinom, opnåede god remissionsrate og PFS-resultat og blev godt tolereret.

På nuværende tidspunkt er PD-1-hæmmer-immunoterapi eller kombineret kemoterapi blevet brugt i vid udstrækning hos patienter med recidiverende/metastatisk nasopharyngeal carcinom, og det er også den førstelinjebehandling for R/M NPC, der anbefales af internationale og nationale retningslinjer. Men få undersøgelser har fokuseret på den samtidige kombination af PD-1-hæmmere og kemoradioterapi. Flere forsøg er nødvendige for at undersøge muligheden for at kombinere PD-1-hæmmere med kemoradioterapi, hvilket kan være en ny behandlingsstrategi for disse patienter.