Předběžná analýza pacientů s recidivujícím/metastatickým karcinomem nosohltanu: studie fáze II

Karcinom nosohltanu (NPC) je jedním z nejčastějších maligních nádorů hlavy a krku, který pochází z epiteliálních buněk nosohltanu. Podle statistik celosvětových údajů o rakovině v roce 2020 je na světě ročně asi 129 100 nově diagnostikovaných případů nasofaryngeálního karcinomu (NPC), incidence je nižší než 5/100 000 a na NPC ročně zemře asi 73 000 lidí. Ve výskytu karcinomu nosohltanu jsou zřejmé etnické a regionální rozdíly. Z globálního hlediska je pravděpodobnější, že se vyskytuje u žluté rasy a jižní Čína a jihovýchodní Asie jsou oblastmi s vysokým výskytem karcinomu nosohltanu. Podle statistik je výskyt karcinomu nosohltanu v jižní Číně až 30,29/100 000 muži a 13,09/100 000 žen. Incidence u mužů byla vyšší než u žen. Vzhledem k tomu, že karcinom nosohltanu je citlivý na radioterapii a chemoterapii, a protože sousedí s míchou, mozkovým kmenem, temporálním lalokem, zrakovým nervem, hlemýžděm, mandibulou a dalšími důležitými tkáňovými strukturami, nelze jej chirurgicky léčit. Proto je radioterapie (RT) nebo radioterapie kombinovaná s chemoterapií (chemoterapie) standardní léčbou karcinomu nosohltanu.

Míra recidivy karcinomu nosohltanu v éře konvenční radioterapie je 20 % - 40 %. Díky širokému použití technologie přesné radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT) a rozsáhlému rozvoji kombinované radioterapie a chemoterapie se léčebný účinek karcinomu nosohltanu výrazně zlepšil. Po radikální léčbě je míra lokální kontroly (LC) karcinomu nosohltanu více než 80 % a lokální přežití bez recidivy (LRFS) je 83,0 % - 91,8 %. Tříleté přežití bez vzdálených metastáz (DMFS) bylo 91,0 % - 96,4 %. Přestože se diagnostika a léčba karcinomu nosohltanu na pozadí rozvoje zobrazovací techniky a éry přesné radioterapie výrazně zlepšila, situace, jíž čelí, stále není optimistická. Na jedné straně 4 % - 10 % nově diagnostikovaného karcinomu nosohltanu má vzdálené metastázy; na druhé straně asi 10 % karcinomu nosohltanu má lokální a regionální recidivu po intenzitě modulované radiační terapii (IMRT) ± chemoterapie a 15 % - 30 % pacientů má vzdálené metastázy po radikální léčbě. Recidiva a metastázy jsou proto stále hlavní příčinou selhání léčby karcinomu nosohltanu. To představuje závažný problém pro způsob léčby nazofaryngeálního karcinomu (NPC).

V éře tradiční léčby je chirurgie první volbou v léčbě recidivujícího karcinomu nosohltanu. Standardní léčbou pacientů s recidivujícím nebo metastazujícím nazofaryngeálním karcinomem (R/M NPC), který nelze vyléčit chirurgicky, je duální paliativní systémová chemoterapie na bázi platiny. V současné době je standardní léčbou první linie pro R/M NPC režim praktického lékaře gemcitabin v kombinaci s cisplatinou, ale přežití bez progrese (PFS) chemoterapie první linie je stále méně než 7 měsíců a medián celkového přežití ( OS) je obtížné překročit 30 měsíců [17]. Vzhledem k omezenému pokroku chemoterapeutických léků naléhavě potřebujeme nová schémata léčby k prodloužení doby přežití pacientů s R/M NPC. Imunoterapie je v posledních letech žhavým tématem výzkumu R/M NPC a očekává se, že prodlouží dlouhodobé přežití pacientů. Imunoterapie má také velké množství klinických studií u R/M NPC pacientů, díky čemuž léčba karcinomu nosohltanu vstupuje do éry imunoterapie.

Výskyt nazofaryngeálního karcinomu souvisí s chronickou infekcí virem Epstein-Barrové (EBV). Buňky karcinomu nosohltanu infikované EBV exprimují cílové proteiny CD4 a CD8 pozitivních T buněk (CD4 + T a CD8 + T) a buňky karcinomu nosohltanu infikované EBV procházejí čtyřmi různými latentními cykly (fáze 0-IV). Vědci zjistili, že buňky NPC exprimovaly specifické latentní proteiny (EBNA1, LMP1, LMP2 a lmp2b) v latentní fázi II. Základním výzkumem bylo zjištěno, že tyto čtyři latentní proteiny jsou EBV antigeny exprimované buňkami karcinomu nosohltanu, obsahují více epitopů CD4+ T a CD8+ T buněk a jsou exprimovány téměř pouze v buňkách karcinomu nosohltanu. Proto jsou tyto čtyři latentní proteiny ideálními cíli pro imunoprecizní terapii. Na druhé straně je v nádorových tkáních velké množství tumor infiltrujících lymfocytů (TIL), včetně velkého počtu CD4 + T a CD8 + T lymfocytů, které mohou přesně atakovat EBV antigeny exprimované buňkami karcinomu nosohltanu. U pacientů s nazofaryngeálním karcinomem s vysokou infiltrací lymfocytů však mohou nádorové buňky stále pokračovat v růstu. Tento jev naznačuje, že v nazofaryngeálním karcinomu existuje imunosupresivní mikroprostředí. Imunoterapie může účinně zlepšit imunosupresivní mikroprostředí, díky čemuž se imunoterapie více používá při výskytu, rozvoji a klinické diagnostice a léčbě karcinomu nosohltanu. Inhibiční receptory exprimované T buňkami, buňkami prezentujícími antigen a dalšími buňkami projevují odpovídající imunitní účinky po vazbě s jejich odpovídajícími ligandy, které se souhrnně označují jako "imunitní kontrolní body". Mezi nimi jsou důležitými cíli imunoterapie receptor programované smrti-1 (PD-1) a jeho ligandem programovaný ligand smrti-1 (PD-L1).

PD-L1 (také známý jako CD274 a B7-H1) je transmembránový protein typu I obsahující 290 aminokyselin v superrodině imunoglobulinů, která je podobná lehkému řetězci imunoglobulinu. V roce 1999 bylo zjištěno, že je exprimován v srdci, placentě, plicích a kosterním svalu a reguluje proliferaci T buněk. Prostřednictvím anti-T buněčného receptoru a CD28 kostimulačního signálu se váže na svůj hlavní receptor PD-1 v trans a CIS, čímž inhibuje funkci protinádorových PD-1 pozitivních T buněk. PD-L1 také interaguje v cis a trans s dalším známým receptorem, imunitní kosignální molekulou CD80, aby se zabránilo kostimulaci T buněk. Dráha PD-1 / PD-L1 udržuje normální imunitní stav těla. V mikroprostředí nádoru se PD-L1 exprimovaný nebo nadměrně exprimovaný na povrchu nádorových buněk váže na cíl PD-1 exprimovaný na povrchu T buněk, inhibuje normální funkci T buněk, oslabuje schopnost rozpoznávání a reakce T buněk nádorových buněk, čímž dochází k imunitnímu úniku nádoru a tvoří se imunosupresivní mikroprostředí. Stručně řečeno, hlavním protinádorovým mechanismem inhibitorů PD-1 / PD-L1 je blokovat PD-1 a jeho ligand PD-L1, které se podílejí na zeslabení aktivační dráhy T buněk, a zabránit nebo zvrátit získané periferní tolerance k nádorovým antigenům, což vede k obnově T lymfocytů, snižuje selhání nebo smrt T lymfocytů, zvyšuje paměť T lymfocytů a protinádorovou infiltraci imunitních buněk v tumorech, zvyšuje aktivitu T lymfocytů, hraje protirakovinnou roli a významně prodlužuje přežití pacientů. Někteří výzkumníci dále zjistili, že nadměrná exprese PD-L1 byla běžná u pacientů s NPC, což může souviset s infekcí EBV. Komplexní analýza ukazuje, že v tkáních NPC je velké množství imunitních buněk, ale v důsledku infekce EBV a dalších důvodů NPC buňky nadměrně exprimují PD-L1, což má za následek imunosupresivní účinek. Použití inhibitorů imunitního kontrolního bodu PD-1 může teoreticky reaktivovat imunitní odpověď, takže lymfocyty infiltrující nádorové mikroprostředí karcinomu nosohltanu mohou hrát imunitní roli a v konečném důsledku dosáhnout cíle suprese nádoru. Imunoterapie založená na inhibitorech imunitního kontrolního bodu PD-1 / PD-L1 přinesla průlom v léčbě karcinomu nosohltanu. V současnosti bylo oficiálně publikováno mnoho studií o monoklonální protilátce anti-PD-1 u karcinomu nosohltanu.

Studie Keynote-028 je nerandomizovaná, multicentrická klinická studie fáze I a B, jejímž cílem je prozkoumat účinnost a bezpečnost pembrolizumabu u pacientů s PD-L1 pozitivním nazofaryngeálním karcinomem. Do studie bylo zahrnuto 27 pacientů s NPC s expresí PD-L1, kteří nemohli být operováni nebo se vzdálenými metastázami a selhala standardní léčba. Medián doby sledování byl 20 měsíců, míra objektivní odpovědi (ORR) byla 25,9 %, medián PFS byl 6,5 měsíce a medián OS byl 16,5 měsíce. Exprese PD-L1 měla určitou korelaci s léčebným efektem. Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s lékem (AES) byl 74,1 % a výskyt AES stupně 3-5 byl 29,6 %. Tato studie ukázala, že pabilizumab vykazoval silnou protinádorovou aktivitu a zvládnutelnou bezpečnost u pd-l1-pozitivního recidivujícího / metastatického nazofaryngeálního karcinomu. Podobně jako u pabolizumabu je studie nci-9742 jednoramenná, multicentrická klinická studie fáze II na nivolumabu. Do studie bylo zařazeno 44 pacientů s karcinomem nosohltanu, kteří progredovali po léčbě pokročilého režimu obsahujícího platinu, a dostávali léčebný režim s jedním lékem nabulizumab. Konečné výsledky ukázaly, že 1 pacient získal Cr, 8 pacientů získalo pr (ORR 20,5 %), míra 1letého OS byla 59 % a tolerance byla dobrá. Výsledky studie potvrdily, že monoterapie nabulizumabem může být účinná a bezpečná u pokročilého karcinomu nosohltanu.

V současné době prokázala monoklonální protilátka PD-1 určitou účinnost u pacientů s recidivujícím / metastatickým karcinomem nosohltanu. Medián PFS imunomonoterapie používané v zadní linii léčby R/M NPC je většinou 3–4 měsíce a medián OS se koncentruje do 16–17 měsíců. Celkový výskyt nežádoucích účinků je nižší než u chemoterapie a je dobře snášen. Pacientům může přinést výhody delšího přežití, ale populace přínosů je malá (20 % - 30 %).

V roce 2021 vedlo centrum prevence a léčby rakoviny Sun Yatsen University dvě fáze III, dvojitě zaslepené, randomizované kontrolované klinické studie imunoterapie kombinované s chemoterapií gemcitabinem a cisplatinou (GP) pro pokročilý karcinom nosohltanu první linie: kapitán-1. a studie Jupiter-02. Captain-1st study [45] potvrdila, že v první linii léčby lokálně recidivujícího nebo metastazujícího karcinomu nosohltanu byl k léčbě první linie R/M NPC použit karrilizumab v kombinaci s chemoterapií GP, s mediánem PFS 10,8 měsíce, orr 88,1 %, medián trvání remise (DOR) 9,9 měsíce a dobrá bezpečnost. Studie jupiter-02 [46] potvrdila, že v léčbě první linie lokálně recidivujícího nebo metastazujícího karcinomu nosohltanu měla léčba první linie R/M NPC treprizumabem v kombinaci s chemoterapií GP medián PFS 11,7 měsíce, HR 0,52 a medián doru 10,0 měsíců. Riziko úmrtí bylo sníženo o 40 % a bezpečnost byla dobrá. Tyto dvě studie potvrdily, že ačkoli nežádoucí účinky chemoterapie kombinované s PD-1 mAb byly odlišné ve srovnání se skupinou s placebem, celková bezpečnost byla kontrolovatelná.

Ve srovnání s imunomonoterapií inhibitorem PD-1 může kombinovaná chemoterapie s monoklonálními protilátkami PD-1 přinést pacientům delší přežití při léčbě recidivujícího/metastazujícího karcinomu nosohltanu, získat lepší účinek léčby a kontrolovatelnou bezpečnost. Někteří pacienti však mají stále slabý léčebný účinek s účinností kolem 50 %, což představuje závažnou výzvu pro éru imunoterapie recidivujícího/metastatického karcinomu nosohltanu.

V současnosti velké množství základních studií potvrdilo, že inhibitory PD-1 mají synergické účinky s radioterapií. Radioterapie může stimulovat imunitní odpověď, podporovat smrt imunogenních buněk a uvolňovat antigen asociovaný s nádorem (TAA) a zesílit navádění imunitních buněk do nádorů, a tak transformovat imunologicky "chladné" nádory na "horké" nádory. Radioterapie navíc indukuje zvýšení exprese PD-L1 na nádorových buňkách, čímž je činí náchylnějšími ke kontinuálním účinkům inhibitorů PD-1 / PD-L1, čímž podporuje delší dobu přežití a vyšší míru odezvy. Kromě toho může radioterapie způsobit vzdálený efekt, zmenšit cílový nádor mimo oblast radiačního pole a může také zvýšit agregaci T buněk v mikroprostředí nádoru, podporovat sekreci cytokinů a prezentaci antigenu.

Nedávno vedl profesor Chen Mingyuan z centra prevence a léčby rakoviny na Sun Yatsen University otevřenou klinickou studii fáze II s jedním ramenem, jejímž cílem bylo prozkoumat účinnost a bezpečnost treprizumabu v kombinaci s konformní radioterapií s modulovanou intenzitou (IMRT) při léčbě recidivujících onemocnění. nazofaryngeální karcinom (rnpc) [63]. V této studii bylo zahrnuto 25 pacientů s neresekabilním rnpc. Všichni pacienti dostávali treprizumab v kombinaci s IMRT, s mediánem dávky IMRT 60,21 Gy. Výsledky ukázaly, že po 3 měsících radioterapie byla míra objektivní odpovědi (ORR) 79,2 % a míra kontroly onemocnění 95,8 % u 24 hodnotitelných pacientů. Medián PFS byl 18,67 měsíce, 12měsíční míra PFS byla 91,8 % a mediánu OS nebylo dosaženo. Pokud jde o bezpečnost, nejběžnější nežádoucí účinky (AES) byly všechny stupně 1-2 a bezpečnost byla zvládnutelná. Bylo prokázáno, že treprizumab v kombinaci s IMRT vykazoval slibnou protinádorovou aktivitu u pacientů s recidivujícím karcinomem nosohltanu, dosáhl dobré remise a výsledku PFS a byl dobře tolerován.

V současné době je imunomonoterapie inhibitorem PD-1 nebo kombinovaná chemoterapie široce používána u pacientů s recidivujícím / metastatickým karcinomem nosohltanu a je to také léčba první volby R/M NPC doporučovaná mezinárodními i domácími doporučeními. Jen málo studií se však zaměřilo na současnou kombinaci inhibitorů PD-1 a chemoradioterapie. K prozkoumání možnosti kombinace inhibitorů PD-1 s chemoradioterapií, což může být pro tyto pacienty nová léčebná strategie, je zapotřebí více studií.