Wstępna analiza pacjentów z nawracającym/przerzutowym rakiem jamy nosowo-gardłowej: badanie fazy II

Rak nosogardzieli (NPC) jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych głowy i szyi, wywodzącym się z komórek nabłonka nosogardzieli. Według statystyk globalnych danych na temat nowotworów w 2020 roku na świecie jest około 129100 nowo zdiagnozowanych przypadków raka nosogardzieli (NPC), zapadalność jest mniejsza niż 5/100000, a każdego roku około 73000 osób umiera z powodu NPC. Istnieją oczywiste różnice etniczne i regionalne w częstości występowania raka nosogardzieli. Z perspektywy globalnej jest bardziej prawdopodobne u rasy żółtej, a południowe Chiny i Azja Południowo-Wschodnia są regionami o wysokiej zachorowalności na raka nosogardzieli. Według statystyk zapadalność na raka nosogardła w południowych Chinach sięga 30,29/100 000 mężczyźni i 13,09/100000 kobiet. Zapadalność mężczyzn była wyższa niż kobiet. Ponieważ rak nosogardzieli jest wrażliwy na radioterapię i chemioterapię oraz sąsiaduje z rdzeniem kręgowym, pniem mózgu, płatem skroniowym, nerwem wzrokowym, ślimakiem, żuchwą i innymi ważnymi strukturami tkankowymi, nie można go leczyć chirurgicznie. Dlatego radioterapia (RT) lub radioterapia połączona z chemioterapią (chemioterapia) jest standardowym sposobem leczenia raka nosogardzieli.

Odsetek nawrotów raka nosogardła w dobie konwencjonalnej radioterapii wynosi 20% - 40%. Dzięki szerokiemu zastosowaniu technologii precyzyjnej radioterapii z modulacją intensywności (IMRT) oraz szerokiemu rozwojowi skojarzonej radioterapii i chemioterapii, efekt leczniczy raka nosogardzieli został znacznie poprawiony. Po radykalnym leczeniu odsetek wyleczeń miejscowych (LC) raka nosogardzieli wynosi ponad 80%, a przeżycie bez nawrotu miejscowego (LRFS) 83,0% - 91,8% 3-letnie przeżycie bez przerzutów odległych (DMFS) wynosiło 91,0% - 96,4%. Chociaż diagnostyka i leczenie raka nosogardzieli uległy znacznej poprawie na tle rozwoju technologii obrazowania i ery precyzyjnej radioterapii, to sytuacja, w jakiej się znajduje, nadal nie napawa optymizmem. Z jednej strony 4% - 10% nowo rozpoznanego raka nosogardzieli ma przerzuty odległe; z drugiej strony około 10% raków nosowo-gardłowych ma miejscową i regionalną wznowę po radioterapii z modulacją intensywności (IMRT) ± chemioterapia, a 15% - 30% chorych ma przerzuty odległe po leczeniu radykalnym. Dlatego wznowa i przerzuty są nadal głównymi przyczynami niepowodzeń leczenia raka nosogardzieli. Stanowi to poważne wyzwanie dla sposobu leczenia raka nosogardzieli (NPC).

W dobie leczenia tradycyjnego operacja jest metodą pierwszego wyboru w leczeniu nawrotowego raka nosogardzieli. Standardowym leczeniem pacjentów z nawracającym lub przerzutowym rakiem nosogardła (R/M NPC), którego nie można wyleczyć chirurgicznie, jest systemowa chemioterapia paliatywna oparta na platynie. Obecnie standardowym leczeniem pierwszego rzutu R/M NPC jest schemat GP z gemcytabiną w skojarzeniu z cisplatyną, ale przeżycie wolne od progresji (PFS) chemioterapii pierwszego rzutu jest nadal krótsze niż 7 miesięcy, a mediana przeżycia całkowitego ( OS) trudno przekroczyć 30 miesięcy [17]. W związku z ograniczonym postępem leków stosowanych w chemioterapii pilnie potrzebne są nowe schematy leczenia wydłużające czas przeżycia pacjentów R/M NPC. Immunoterapia jest gorącym tematem w R / M NPC Research w ostatnich latach i oczekuje się, że przedłuży długoterminowe przeżycie pacjentów. Immunoterapia posiada również dużą liczbę badań klinicznych u pacjentów R/M NPC, dzięki czemu leczenie raka nosogardzieli wkracza w erę immunoterapii.

Występowanie raka nosogardzieli jest związane z przewlekłym zakażeniem wirusem Epsteina-Barra (EBV). Komórki raka nosowo-gardłowego zakażone EBV wykazują ekspresję białek docelowych komórek T CD4 i CD8-dodatnich (CD4+T i CD8+T) oraz komórki raka nosowo-gardłowego zakażone EBV przechodzą cztery różne cykle utajone (faza 0-IV). Naukowcy odkryli, że komórki NPC wyrażały specyficzne utajone białka (EBNA1, LMP1, LMP2 i lmp2b) w utajonej fazie II. Dzięki podstawowym badaniom stwierdzono, że te cztery utajone białka są antygenami EBV wyrażanymi przez komórki raka nosogardzieli, zawierają więcej epitopów komórek T CD4+ i CD8+ i ulegają ekspresji prawie wyłącznie w komórkach raka nosogardzieli. Dlatego te cztery utajone białka są idealnymi celami dla precyzyjnej terapii immunologicznej. Z drugiej strony w tkankach nowotworowych znajduje się duża liczba limfocytów naciekających guz (TIL), w tym duża liczba limfocytów T CD4+ i CD8+, które mogą dokładnie atakować antygeny EBV eksprymowane przez komórki raka nosogardzieli. Jednak u pacjentów z rakiem nosogardzieli z wysokim naciekiem limfocytów komórki nowotworowe mogą nadal rosnąć. Zjawisko to wskazuje na obecność immunosupresyjnego mikrośrodowiska w raku nosowo-gardłowym. Immunoterapia może skutecznie poprawić mikrośrodowisko immunosupresyjne, dzięki czemu immunoterapia jest szerzej stosowana w występowaniu, rozwoju oraz diagnostyce klinicznej i leczeniu raka nosogardzieli. Receptory hamujące wyrażane przez limfocyty T, komórki prezentujące antygen i inne komórki wywierają odpowiednie efekty immunologiczne po związaniu z odpowiadającymi im ligandami, które są zbiorczo określane jako „immunologiczne punkty kontrolne”. Wśród nich ważnymi celami immunoterapii są receptor programowanej śmierci-1 (PD-1) i jego ligand programowanej śmierci ligand-1 (PD-L1).

PD-L1 (znany również jako CD274 i B7-H1) jest białkiem transbłonowym typu I zawierającym 290 aminokwasów z nadrodziny immunoglobulin, które jest podobne do łańcucha lekkiego immunoglobuliny. W 1999 roku stwierdzono, że ulega ekspresji w sercu, łożysku, płucach i mięśniach szkieletowych oraz reguluje proliferację limfocytów T. Poprzez receptor anty-limfocytów T i sygnał kostymulujący CD28 wiąże się ze swoim głównym receptorem PD-1 w trans i CIS, hamując w ten sposób działanie przeciwnowotworowych limfocytów T PD-1-dodatnich. PD-L1 oddziałuje również w cis i trans z innym znanym receptorem, immunologiczną cząsteczką kosygnalizacyjną CD80, aby zapobiec kostymulacji limfocytów T. Szlak PD-1 / PD-L1 utrzymuje prawidłowy stan odporności organizmu. W mikrośrodowisku nowotworu PD-L1 wyrażony lub nadeksprymowany na powierzchni komórek nowotworowych wiąże się z docelowym PD-1 eksprymowanym na powierzchni limfocytów T, hamuje prawidłowe funkcjonowanie limfocytów T, osłabia zdolność rozpoznawania i odpowiedzi limfocytów T na komórki nowotworowe, realizując w ten sposób ucieczkę immunologiczną guza i tworząc mikrośrodowisko immunosupresyjne. Krótko mówiąc, głównym mechanizmem przeciwnowotworowym inhibitorów PD-1/PD-L1 jest blokowanie PD-1 i jego ligandu PD-L1, które biorą udział w osłabianiu szlaku aktywacji limfocytów T oraz zapobieganiu lub odwracaniu nabytej obwodowej tolerancja na antygeny nowotworowe, prowadząc w ten sposób do regeneracji limfocytów T, zmniejszając niewydolność lub śmierć limfocytów T, zwiększając pamięć limfocytów T i infiltrację komórek odpornościowych przeciwnowotworowych w nowotworach, wzmacniając aktywność limfocytów T, odgrywając rolę przeciwnowotworową i znacznie przedłużając przeżycie pacjentów. Niektórzy badacze stwierdzili ponadto, że nadekspresja PD-L1 była powszechna u pacjentów z NPC, co może być związane z zakażeniem EBV. Kompleksowa analiza pokazuje, że w tkankach NPC występuje duża liczba komórek odpornościowych, ale z powodu zakażenia EBV i innych przyczyn komórki NPC nadeksprymują PD-L1, co skutkuje efektem immunosupresyjnym. Zastosowanie inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego PD-1 może teoretycznie reaktywować odpowiedź immunologiczną, tak aby limfocyty infiltrujące mikrośrodowisko guza raka nosogardła mogły odgrywać rolę immunologiczną i ostatecznie osiągnąć cel, jakim jest supresja nowotworu. Immunoterapia oparta na inhibitorach immunologicznego punktu kontrolnego PD-1/PD-L1 dokonała przełomu w leczeniu raka nosogardzieli. Obecnie oficjalnie opublikowano wiele badań dotyczących przeciwciała monoklonalnego anty-PD-1 w raku nosogardzieli.

Badanie Keynote-028 jest nierandomizowanym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy I i B, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa pembrolizumabu u pacjentów z rakiem nosogardzieli z ekspresją PD-L1. Do badania włączono 27 pacjentów z NPC z ekspresją PD-L1, u których nie można było operować lub z odległymi przerzutami i u których nie powiodło się standardowe leczenie. Mediana czasu obserwacji wyniosła 20 miesięcy, odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) 25,9%, mediana PFS 6,5 miesiąca, a mediana OS 16,5 miesiąca. Ekspresja PD-L1 miała pewną korelację z efektem leczenia. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem (AES) wyniosła 74,1%, a częstość występowania AES stopnia 3-5 – 29,6%. Badanie to wykazało, że pabilizumab wykazywał silne działanie przeciwnowotworowe i możliwe do kontrolowania bezpieczeństwo w nawracającym/przerzutowym raku nosowo-gardłowym z obecnością pd-l1-dodatniego. Podobnie jak w przypadku pabolizumabu, badanie nci-9742 jest jednoramiennym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy II dotyczącym niwolumabu. Do badania włączono 44 pacjentów z rakiem jamy nosowo-gardłowej, u których doszło do progresji po leczeniu zaawansowanym schematem zawierającym platynę, którzy otrzymali schemat leczenia jednym lekiem nabulizumabem. Ostateczne wyniki wykazały, że 1 pacjent uzyskał Cr, 8 pacjentów uzyskało pr (ORR 20,5%), 1-roczny wskaźnik OS wyniósł 59%, a tolerancja była dobra. Wyniki badania potwierdziły, że monoterapia nabulizumabem może być skuteczna i bezpieczna w przypadku zaawansowanego raka nosogardzieli.

Obecnie przeciwciało monoklonalne PD-1 wykazało pewną skuteczność u pacjentów z nawracającym/przerzutowym rakiem nosogardzieli. Mediana PFS immunomonoterapii stosowanej w leczeniu tylnej linii R/M NPC wynosi przeważnie 3-4 miesiące, a mediana OS koncentruje się na 16-17 miesiącach. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych jest mniejsza niż w przypadku chemioterapii i jest dobrze tolerowana. Może przynieść pacjentom korzyści w zakresie dłuższego przeżycia, ale populacja korzystająca z nich jest niewielka (20% - 30%).

W 2021 r. centrum profilaktyki i leczenia raka Uniwersytetu Sun Yatsen przeprowadziło dwa randomizowane, kontrolowane badania kliniczne III fazy z podwójnie ślepą próbą, dotyczące immunoterapii połączonej z chemioterapią gemcytabiną i cisplatyną (GP) w leczeniu zaawansowanego raka nosogardzieli pierwszego rzutu: badanie kapitana 1. i badanie Jowisza-02. Badanie kapitana 1. [45] potwierdziło, że w leczeniu pierwszego rzutu miejscowo nawrotowego lub rozsianego raka nosogardzieli karrilizumab w skojarzeniu z chemioterapią GP był stosowany jako leczenie pierwszego rzutu R/M NPC, z medianą PFS 10,8 miesiąca, orr 88,1%, mediana czasu trwania remisji (DOR) 9,9 miesiąca i dobre bezpieczeństwo. Badanie jupiter-02 [46] potwierdziło, że w leczeniu pierwszego rzutu miejscowo nawrotowego lub przerzutowego raka nosogardzieli leczenie pierwszego rzutu R/M NPC treprizumabem w połączeniu z chemioterapią GP miało medianę PFS 11,7 miesiąca, HR 0,52, a mediana dor 10,0 miesięcy. Ryzyko śmierci zmniejszyło się o 40%, a bezpieczeństwo było dobre. Te dwa badania potwierdziły, że chociaż działania niepożądane chemioterapii w połączeniu z mAb PD-1 były inne niż w grupie placebo, ogólne bezpieczeństwo można było kontrolować.

W porównaniu z immunomonoterapią inhibitorem PD-1, chemioterapia skojarzona przeciwciałem monoklonalnym PD-1 może przynieść dłuższe przeżycie pacjentom w leczeniu nawrotowego/przerzutowego raka nosogardła, uzyskać lepszy efekt leczenia i kontrolowane bezpieczeństwo. Jednak niektórzy pacjenci nadal mają słabe efekty leczenia, ze skutecznym wskaźnikiem około 50%, co stanowi poważne wyzwanie dla ery immunoterapii nawracającego / przerzutowego raka nosogardzieli.

Obecnie w wielu badaniach podstawowych potwierdzono synergistyczne działanie inhibitorów PD-1 z radioterapią. Radioterapia może stymulować odpowiedź immunologiczną, promować śmierć komórek immunogennych i uwalniać antygen związany z nowotworem (TAA) oraz wzmacniać naprowadzanie komórek odpornościowych na nowotwory, przekształcając w ten sposób immunologicznie „zimne” nowotwory w „gorące” nowotwory. Ponadto radioterapia indukuje wzrost ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych, czyniąc je bardziej podatnymi na ciągłe działanie inhibitorów PD-1/PD-L1, promując w ten sposób dłuższy czas przeżycia i wyższy odsetek odpowiedzi. Ponadto radioterapia może powodować efekt odległy, zmniejszać docelowy guz poza obszarem pola promieniowania, a także może zwiększać agregację limfocytów T w mikrośrodowisku guza, promować wydzielanie cytokin i prezentację antygenu.

Niedawno profesor Chen Mingyuan z centrum profilaktyki i leczenia raka na Uniwersytecie Sun Yatsen prowadził otwarte, jednoramienne badanie kliniczne fazy II w celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa treprizumabu w połączeniu z radioterapią konformalną o modulowanej intensywności (IMRT) w leczeniu nawracających rak nosogardła (rnpc) [63]. Do tego badania włączono 25 pacjentów z nieoperacyjnym rnpc. Wszyscy pacjenci otrzymywali treprizumab w skojarzeniu z IMRT, z medianą dawki IMRT 60,21 Gy. Wyniki pokazały, że po 3 miesiącach radioterapii odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wyniósł 79,2%, a wskaźnik kontroli choroby 95,8% u 24 pacjentów kwalifikujących się do oceny. Mediana PFS wyniosła 18,67 miesiąca, wskaźnik 12-miesięcznego PFS wyniósł 91,8%, a mediana OS nie została osiągnięta. Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, wszystkie najczęstsze zdarzenia niepożądane (AES) były stopnia 1-2, a bezpieczeństwo było możliwe do kontrolowania. Udowodniono, że treprizumab w skojarzeniu z IMRT wykazywał obiecującą aktywność przeciwnowotworową u chorych na nawrotowego raka nosogardzieli, osiągał dobry odsetek remisji i PFS oraz był dobrze tolerowany.

Obecnie immunomonoterapia inhibitorem PD-1 lub chemioterapia skojarzona są szeroko stosowane u pacjentów z nawracającym/przerzutowym rakiem nosogardła i jest to również leczenie pierwszego rzutu R/M NPC zalecane przez międzynarodowe i krajowe wytyczne. Jednak niewiele badań koncentrowało się na jednoczesnym połączeniu inhibitorów PD-1 i chemioradioterapii. Potrzebne są dalsze badania w celu zbadania możliwości łączenia inhibitorów PD-1 z chemioradioterapią, co może być nową strategią leczenia tych pacjentów.